Results of sentinel lymph node diagnostics in patients with cT1–2N0–1 breast cancer using intraoperative three-vector fine-needle aspiration biopsy

Full Text

Введение

За последние десятилетия подходы к определению объема хирургического вмешательства в подмышечной области при первично операбельных формах рака молочной железы существенно трансформировались. Вместо аксиллярной лимфаденэктомии, ранее считавшейся основным методом и продемонстрировавшей высокую клиническую эффективность, более широкое распространение получила биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). Данный метод признан стандартом выбора при оценке регионарного лимфатического статуса. В исследовании B-32 регионарный рецидив при раке молочной железы обнаружен в 0,4 % случаев после проведения аксиллярной лимфаденэктомии по сравнению с 0,7 % в группе выполнения только БСЛУ [1]. В исследовании A.E. Giuliano и соавт. продемонстрированы сходные результаты: 0 % при аксиллярной лимфаденэктомии по сравнению с 0,8 % при БСЛУ [2].

При раке молочной железы состояние подмышечных лимфатических узлов определяется прогнозом заболевания [3]. Достоверно определить уровень распространенности процесса в подмышечной области возможно только морфологическим методом [4]. Интраоперационно сторожевой лимфатический узел (СЛУ) обнаруживается путем поглощения индикатора, который вводится периареолярно в кожу молочной железы и имитирует лимфатическое распространение опухолевых клеток. В метаанализе с участием более 8 тыс. пациентов выявлена частота ложноотрицательных результатов 8 % по данным патоморфологического исследования СЛУ после БСЛУ [5]. Для расширения применения метода у некоторых групп пациентов обсуждаются показания к БСЛУ (мультицентричность, размер опухоли >5 см) или его значение в рестадировании для планирования лечения (микро- и макрометастатическое поражение) [6].

Таким образом, внедрение новых методов диагностики позволит получить более полную картину для выбора объема хирургического вмешательства на регионарном лимфоколлекторе.

Цель исследования – изучение эффективности интраоперационной трехвекторной тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) СЛУ у пациенток с раком молочной железы стадии cT1–2N0–1.

Материалы и методы

В проспективное наблюдательное исследование включены 70 женщин с установленным диагнозом рака молочной железы, получавшие лечение на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. П. А. Герцена в период с апреля по август 2025 г.

Ключевые критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие морфологически подтвержденного протокового или долькового рака молочной железы, клиническая стадия заболевания сT1–2N0–1.

Статистическая обработка результатов

Анализ полученных данных и вычисление статистических показателей проводили с использованием программных пакетов Statistica для Windows v.10 и SPSS v.21.

Результаты

Характеристика пациенток

В исследование включены 70 пациенток с подтвержденным диагнозом рака молочной железы. Медиана возраста составила 54,2 (34–78) года. Распределение по клинической классификации TNM: стадия IA (T1N0M0) – у 52 пациенток, стадия IIA (T2N0M0 или T1N1M0) – у 18. По данным морфологического анализа у 54 (77,5 %) пациенток не выявлено метастатического поражения лимфатических узлов. Микрометастазы обнаружены у 3 (4,2 %) больных, у 10 (14,3 %) женщин диагностирована лимфогенная форма прогрессирования (N+). У большинства (57 %) наблюдаемых опухоль локализовалась в правой молочной железе. Гистологически в подавляющем числе случаев (n = 60 (85,8 %)) подтвержден инвазивный протоковый рак. Среди молекулярных подтипов преобладал люминальный B (HER2-отрицательный) вариант – у 41 (58,6 %) пациентки. Люминальный A подтип диагностирован у 29 (41,4 %) женщин. Мультицентричный рост опухолевого очага наблюдался в 9 (13 %) случаях. По результатам ультразвукового исследования медианный размер новообразования составил 16,6 (5–35) мм. В 52 (74,3 %) случаях выявлен преимущественно умеренно дифференцированный тип рака молочной железы (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациенток с раком молочной железы

Table 1. Clinical and morphological characteristics of the patients with breast cancer

Показатель Parameter	Значение Value
Клиническая стадия, n (%): Clinical stage, n (%): 0 IА IВ IIA	0 52 (74,3) 0 18 (25,7)
Гистология, n (%): Histology, n (%): инвазивный протоковый invasive ductal инвазивный дольковый invasive lobular слизистый mucosal инвазивный протоковый + инвазивный дольковый invasive ductal + invasive lobular внутрипротоковый intraductal папиллярный papillary микропапиллярный micropapillary злокачественная аденомиолипома malignant adenomyolipoma	60 (85,8)   2 (2,9)   4 (5,7)   1 (1,4)   0   1 (1,4)   1 (1,4)   1 (1,4)
Иммуногистохимический подтип, n (%): Immunohistochemical subtype, n (%): люминальный А luminal A люминальный B HER-отрицательный luminal B HER-negative люминальный B HER-положительный luminal B HER-positive HER-положительный HER-positive трижды негативный triple negative положительные рецепторы эстрогена и прогестерона positive for estrogen and progesterone receptors отрицательные рецепторы эстрогена и прогестерона negative for estrogen and progesterone receptors	29 (41,4)   41 (58,6)   0   0   0   0   0
Сторона, n (%): Side, n (%): левая left правая right	30 (42,9)   40 (57,1)
Локализация, n (%): Location, n (%): верхневнутренний upper inner верхненаружный upper outer нижневнутренний lower inner нижненаружный lower outer центральный central граница верхних between upper граница нижних between lower граница наружных between outer граница внутренних between inner верхневнутренний + граница наружных upper inner + between outer	9 (12,9)   23 (32,9)   8 (11,4)   3 (4,3)   6 (8,6)   7 (10,0)   4 (5,7)   8 (11,4)   1 (1,4)   1 (1,4)
Мультицентричность, n (%) Multicentric cancer, n (%)	9 (12,9)
Размер по данным ультразвукового исследования, мм Size per ultrasound, mm	16,6 (5–35)
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years	54,2 (34–78)
Патоморфологическая стадия, n (%): Pathomorphological stage, n (%): IA (n = 42): pT1aN0M0 pT1bN0M0 pT1b(m)N0M0 pT1cN0M0 pT1c(m)N0M0 IB (n = 3): pT1aN1miM0 pT1cN1miM0 pT1c(m)N1miM0 IIA (n = 18): pT2N0M0 pT1cN1M0 pT2(m)N0М0 IIB (n = 5): pT2N1M0 IIIA (n = 1): pT2N2M0 IIIB (n = 1): pT4bN0M0	2 (4,7) 7 (16,7) 1 (2,4) 30 (71,4) 2 (4,8)   1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,4)   12 (66,7) 4 (22,2) 2 (11,1) 5 (100) 1 (100) 1 (100)
Степень дифференцировки, n (%): Differentiation grade, n (%): G1 G2 G3 нет no	13 (18,6) 52 (74,3) 4 (5,7) 1 (1,4)

Примечание. р – патоморфологическая; mi – микрометастаз; m – мультицентричность.

Note. р – pathomorphological; mi – micrometastasis; m – multicentric cancer.

 

Метод интраоперационной трехвекторной тонкоигольной аспирационной биопсии у больных раком молочной железы

Биопсию СЛУ выполняют согласно стандартной технике. После выделения СЛУ выполняют ТАБ: вводят 5 мл шприц и производят взятие биопсийного материала (рис. 1).

 

Рис. 1. Многоточечная 3D-тонкоигольная аспирационная биопсия сторожевого лимфатического узла: а – перпендикулярная линия; б – продольная; в – под углом 90° (патент РФ № 2840202 С1 от 18.10.2024)

Fig. 1. Multipoint 3D fine-needle aspiration biopsy of the sentinel lymph node: а – perpendicular line; б – longitudinal; в – at 90° angle (Russian Federation patent No. 2840202 С1 from 18.10.2024)

 

Результаты лечения

При выполнении БСЛУ уточняли статус лимфатических узлов. При наличии поражения лимфатического узла до начала лечения или на любом из этапов обследования объем операции на лимфоколлекторе увеличивали до аксиллярной лимфаденэктомии (табл. 2).

 

Таблица 2. Основные морфологические характеристики удаленных сторожевых лимфатических узлов (СЛУ)

Table 2. Main morphological characteristics of resected sentinel lymph nodes (SLN)

Характеристика Characteristic	n (%)
Общее число больных Total number of patients	70 (100)
Общее число проведенных интраоперационных ТАБ Total number of intraoperative FAB	70 (100)
Число удаленных СЛУ у 1 больной: Number of resected SLNs in 1 patient: 1 2 3 4 5	21 (30,0) 25 (35,7) 18 (25,7) 2 (2,9) 4 (5,7)
Частота совпадения результатов цитологического исследования после ТАБ и планового морфологического исследования Frequency of agreement between cytology after FAB and planned morphological examination	66 (94,3)
Число выявленных метастатически измененных СЛУ при стандартном цитологическом исследовании Number of metastatic SLNs detected during standard cytology	8 (11,4)
Число выявленных метастатически измененных СЛУ при цитологическом исследовании после ТАБ Number of metastatic SLNs detected during cytology after FAB	9 (12,9)
Число выявленных метастатически измененных СЛУ при плановом морфологическом исследовании: Number of metastatic SLNs detected during planned morphological examination: 1 2	12 (17,1) 1 (1,4)
Общее число удаленных метастатически измененных СЛУ, из них: Total number of resected metastatic SLNs, including: макрометастазы macrometastases микрометастазы micrometastases	12 (85,7)   2 (14,3)

Примечание. ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия.

Note. FAB – fine-needle aspiration biopsy.

 

При БСЛУ чаще всего были идентифицированы и удалены 2, 1 и 3 лимфатических узла – у 25 (35,7 %), 21 (30,0 %) и 18 (25,7 %) больных соответственно. В единичных случаях выявлялись 4 и 5 СЛУ – у 2 (2,9 %) и 4 (5,7 %) больных соответственно.

Проведен анализ чувствительности, специфичности, точности и прогностической ценности метода цитологического исследования при интраоперационной трехвекторной ТАБ на основе оценки положительных и отрицательных результатов цитологического и планового морфологического исследования СЛУ. При срочном цитологическом исследовании выявлено наличие клеток аденогенного рака в СЛУ в 9 (12,9 %) из 70 случаев, что расценивалось как истинно положительный результат, в то время как в 61 (81,7 %) случае данных об опухолевых клетках не получено (истинно отрицательный результат). В 4 (5,7 %) случаях результаты цитологического исследования были отрицательными, однако при проведении планового морфологического исследования выявлены метастазы, что расценивалось как ложноотрицательный результат. Случаев ложноположительного результата не выявлено (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты анализа чувствительности и специфичности интраоперационной трехвекторной тонкоигольной аспирационной биопсии сторожевых лимфатических узлов

Table 3. Results of sensitivity and specificity analysis for intraoperative three-vector fine-needle aspiration biopsy of sentinel lymph nodes

Результаты цитологического исследования Cytology results	Результаты планового морфологического исследования Results of planned morphological examination		Всего Total
	Метастазирование With metastases	Без метастазирования Without metastases
Положительный ответ Positive result	ИП – 9 TP – 9	ЛП – 0 FP – 0	9
Отрицательный ответ Negative result	ЛО – 4 FN – 4	ИО – 57 TN – 57	61
Всего Total	13	57	70

Примечание. Здесь и в табл. 4: ИП – истинно положительный результат; ЛП – ложноположительный результат; ЛО – ложноотрицательный результат; ИО – истинно отрицательный результат.

Note. Here and in table 4: TP – true positive result; FP – false positive result; FN – false negative result; TN – true negative result.

 

Таким образом, чувствительность интраоперационной трехвекторной ТАБ СЛУ составила 69,2 %, что является приемлемым результатом. При проведении подгруппового анализа с исключением 2 случаев недиагностированных микрометастазов в СЛУ чувствительность метода увеличилась до 81,2 %. Кроме того, 1 случай ложноотрицательного результата выявлен при метастазе долькового рака молочной железы, который труден для выявления в рутинной диагностике и, как правило, требует проведения иммуноцитохимического исследования. Специфичность метода составила 100 %, точность – 94,6 %. Прогностическая ценность положительного результата составила 69,2 %, отрицательного – 93,8 %.

При стандартном методе срочного цитологического исследования мазков-отпечатков, соскобов после удаления СЛУ частота выявления злокачественных клеток (истинно положительный результат) составила 8 (5,2 %) случаев из 153, так как исследованию подвергались все удаленные СЛУ. В 145 (94,8 %) случаях при срочном цитологическом исследовании опухолевые клетки не выявлены, что расценено как истинно отрицательный результат. Однако в 7 (4,6 %) случаях наблюдалось расхождение между результатами экспресс-цитологии и окончательного морфологического заключения. В 6 (3,9 %) наблюдениях гистологически подтверждены метастатические очаги, что квалифицировалось как ложноотрицательный результат. В 1 (0,65 %) случае цитологически подозревалась опухолевая инфильтрация, которая впоследствии морфологически не подтвердилась, что расценено как ложноположительный результат (табл. 4).

 

Таблица 4. Показатели чувствительности и специфичности стандартного цитологического метода при выполнении биопсии сторожевого лимфатического узла

Table 4. Sensitivity and specificity of standard cytology in sentinel lymph node biopsy

Результаты цитологического исследования Cytology results	Результаты планового морфологического исследования Results of planned morphological examination		Всего Total
	Метастазирование With metastases	Без метастазирования Without metastases
Положительный ответ Positive result	ИП – 8 TP – 8	ЛП – 1 FP – 1	9
Отрицательный ответ Negative result	ЛО – 6 FN – 6	ИО – 145 TN – 145	151
Всего Total	14	146	160

 

При сравнении предлагаемого метода получения материала для срочного цитологического исследования со стандартным цитологическим методом мазков-отпечатков, соскобов после удаления СЛУ чувствительность была выше: 69,2 % против 57,1 % соответственно. При подгрупповом анализе с исключением случаев выявления микрометастазов чувствительность возрастала до 81,2 % против 61,5 % соответственно, продолжая превалировать при использовании интраоперационной трехвекторной ТАБ. Специфичность стандартного цитологического исследования при БСЛУ составила 99,3 %, а интегральная диагностическая точность метода достигла 95,6 %. Прогностическая ценность положительного результата определена на уровне 57,1 %, отрицательного – 96,0 %.

Обсуждение

Биопсия СЛУ при раке молочной железы широко внедрена в клиническую практику онкомаммологических центров и рассматривается как стандартный компонент хирургического лечения. Применение данного метода позволяет существенно снизить объем оперативного вмешательства в аксиллярной области, минимизировать риск послеоперационных осложнений, повысить качество жизни пациенток и улучшить косметический эффект после операции [7]. Оценка состояния СЛУ признана международным стандартом стадирования раннего рака молочной железы у женщин без клинических признаков поражения подмышечных лимфатических узлов [5, 6]. Интраоперационная оценка СЛУ позволяет немедленно принять хирургическое решение, потенциально избавляя многих пациенток от повторного вмешательства на подмышечной впадине [8, 9].

Широко используемым интраоперационным методом оценки вовлеченности СЛУ является цитология отпечатков (ЦО) [9]. ЦО – быстрый и экономически эффективный метод, однако она может обладать более низкой чувствительностью в отношении малых метастатических очагов [5, 10–12]. В одноцентровом исследовании результатов 416 биопсий (2018–2020) метод ЦО продемонстрировал высокую чувствительность (90,6 %) и идеальную специфичность (100 %) при выявлении метастатических очагов в СЛУ [13]. Согласно данным метаанализа, включившего 13 исследований с участием более 4 тыс. пациенток с ранними формами рака молочной железы, ЦО продемонстрировала следующие обобщенные диагностические показатели: чувствительность – 0,77 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,66–0,85), специфичность – 0,99 (95 % ДИ 0,97–1,00), отношение правдоподобия положительного результата (PLR¹) – 76,15 (95 % ДИ 29,16–198,84), отрицательного (NLR²) – 0,23 (95 % ДИ 0,15–0,36), диагностическое отношение шансов³ – 326,82 (95 % ДИ 132,76–804,56); площадь под ROC-кривой⁴ составила 0,97 (95 % ДИ 0,95–0,98) [14, 15].

Как отмечают K. W. Kim и соавт., более высокие значения PLR предсказывают более сильную связь результата теста с заболеванием, а более низкие значения NLR – более сильную связь отрицательного результата с отсутствием заболевания. Таким образом, с учетом значений PLR и NLR, полученных для ЦО, данный метод является надежным для интраоперационной оценки метастазов в СЛУ при раке молочной железы. Большая площадь под sROC-кривой (0,97) подтверждает его высокую диагностическую точность [16].

Разработанный нами интраоперационный метод трехвекторной ТАБ, основанный на сопоставлении результатов срочного цитологического и окончательного гистологического анализа СЛУ у пациенток с раком молочной железы, продемонстрировал следующие диагностические показатели: чувствительность – 81,2 % при наличии 2 ложноотрицательных результатов; специфичность – 100 %; общая точность – 94,6 %. Прогностическая ценность положительного результата составила 69,2 %, отрицательного – 93,8 %. Преимущество предлагаемого метода также подтверждается результатами сравнения с ЦО: чувствительность, специфичность и прогностическая ценность положительного результата оказались выше на 19,7; 0,7 и 12,1 % соответственно.

Несмотря на полученные высокие показатели, данные анализа основаны на ограниченной выборке, достаточной для пилотного исследования. В дальнейшем требуется валидация предложенного метода на более крупных выборках, включая многоцентровые исследования, что позволит объективно подтвердить воспроизводимость и универсальность. Следует также учитывать потенциальные ограничения метода: результаты могут зависеть от опыта цитолога, качества подготовки мазков и технических особенностей выполнения пункции. Эти факторы могут влиять на чувствительность и точность диагностики, особенно при микрометастазах. Указанные аспекты должны быть учтены при дальнейшем совершенствовании и стандартизации метода.

Заключение

Метод трехвекторной ТАБ имеет высокий показатель информативности и может быть рекомендован к широкому применению при раке молочной железы стадий T1–2N0–1.

 

¹ Отношение правдоподобия положительного результата теста (positive likelihood ratio, PLR или LR⁺) – показатель, отражающий отношение вероятности получения положительного результата диагностического теста у пациента с заболеванием к вероятности такого же результата у пациента без заболевания.

² Отношение правдоподобия отрицательного результата теста (negative likelihood ratio, NLR или LR^–) характеризует отношение вероятности отрицательного результата теста у пациента с заболеванием к вероятности отрицательного результата у здорового субъекта.

³ Диагностическое отношение шансов (diagnostic odds ratio, DOR) – коэффициент, отражающий отношение шансов на положительный результат теста у больного по сравнению с таковыми у здорового и является сводным интегральным показателем диагностической эффективности.

⁴ ROC-анализ (receiver operating characteristic) – метод графической оценки точности диагностического теста, основанный на построении ROC-кривой, которая демонстрирует соотношение чувствительности и специфичности при различных пороговых значениях. Площадь под ROC-кривой (area under the curve) служит сводным показателем общей эффективности теста, отражая его способность различать наличие и отсутствие заболевания в полной шкале возможных значений.

About the authors

Gulnoz G. Khakimova

Tashkent city Branch of the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology; Tashkent State Medical Institute

Author for correspondence.
Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4970-5429

Department of Pediatric Oncology, Palliative Care

Uzbekistan, 1 Bogiston St., Tashkent, 100070; 223 Bogishamol St., Tashkent, 100140

I. V. Reshetov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Peoples’ Friendship University of Russia n. a. Patrice Lumumba

Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0909-6278

L.L. Levshin Institute of Cluster Oncology, Department of Oncology, Radiotherapy and Reconstructive Surgery, N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991; Bld. 2, 11 Rossolimo St., Moscow, 119021; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198

A. D. Kaprin

Tashkent city Branch of the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology; Tashkent State Medical Institute; Peoples’ Friendship University of Russia n. a. Patrice Lumumba; P.A. Hertsen Moscow Research Oncology Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of Russia

Email: hgg_doc@mail.ru

Department of Pediatric Oncology, Palliative Care

Uzbekistan, 1 Bogiston St., Tashkent, 100070; 223 Bogishamol St., Tashkent, 100140; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198, Russian Federation; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125284, Russian Federation

A. D. Zikiryakhodjaev

Peoples’ Friendship University of Russia n. a. Patrice Lumumba; P.A. Hertsen Moscow Research Oncology Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7141-2502
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125284; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

Sh. G. Khakimova

Tashkent State Medical Institute

Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9491-0413

Department of Pediatric Oncology, Palliative Care

Uzbekistan, 223 Bogishamol St., Tashkent, 100140

V. O. Timoshkin

P.A. Hertsen Moscow Research Oncology Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of Russia

Email: hgg_doc@mail.ru
Russian Federation, 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125284

References

Supplementary files