Results of mFOLFIRINOX neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable pancreatic cancer

Full Text

Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) составляет примерно 3 % новых случаев рака и занимает 3-е место по летальности среди других онкологических заболеваний в США [1, 2]. Это очень агрессивная злокачественная опухоль с 5-летней выживаемостью 12,8 % [1, 2]. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, несмотря на успехи в диагностике и доступности медицинской помощи. По данным GLOBOCAN, число случаев РПЖ возросло с 458 918 в 2018 г. до 495 773 в 2020 г. [3].

Тактика лечения неметастатического РПЖ основывается прежде всего на рентгенологических критериях резектабельности. Согласно критериям M. D. Anderson, в зависимости от взаимоотношения опухоли и магистральных сосудов области поджелудочной железы выделяют 3 типа опухолей: резектабельные, погранично-резектабельные и местно-распространенные [4]. Согласно этим критериям, резектабельной является опухоль, у которой отмечены следующие взаимоотношения с сосудами: верхняя брыжеечная артерия не вовлечена, имеется нормальная жировая прослойка между опухолью и артерией, чревный ствол, общая/собственная печеночная артерия, воротная/верхняя брыжеечная вены (ВВ/ВБВ) не вовлечены. К сожалению, на момент диагностики только 10–15 % опухолей соответствует резектабельной стадии болезни. Согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии, Европейского общества медицинской онкологии, Национальной всеобщей онкологической сети, текущий стандарт лечения резектабельного РПЖ – радикальная операция 1-м этапом с последующей адъювантной химиотерапией (АХТ) [5–7]. Однако около 10 % пациентов, которые по данным дооперационного обследования имеют резектабельную стадию заболевания, не подвергаются хирургическому лечению по причине интраоперационно диагностируемого метастатического поражения [8]. При этом даже в случае сохранения резектабельности и успешного радикального хирургического лечения после операции около 50 % пациентов не получают АХТ из-за раннего рецидива, хирургических осложнений или неудовлетворительного функционального статуса [9–11].

К основным преимуществам проведения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) можно отнести биологическую проверку на чувствительность к системной лекарственной терапии агрессивной опухоли с предполагаемым микрометастатическим поражением, не регистрируемым по данным лучевых методов исследования [12–15]. Кроме того, проведение химиотерапии перед хирургическим лечением позволяет реализовать системное лечение большему числу пациентов всей когорты за счет тех 50 %, которые после операции не получат системного лечения по различным объективным причинам (летальный исход, осложнения, противопоказания к химиотерапии) [10, 11, 16].

К другим потенциальным преимуществам НАХТ следует отнести более высокую частоту R0-резекций и возможность невыполнения лишней операции пациентам с резистентностью к химиотерапии [17, 18]. С другой стороны, опасения, связанные с применением НАХТ, заключаются в возможности развития серьезных нежелательных явлений на фоне терапии и утраты операбельности у пациентов с резектабельной опухолью. Кроме того, существует вероятность перехода опухоли из резектабельного состояния в погранично-резектабельное или местно-распространенное, что также ограничивает возможности хирургического лечения [19].

В ранее опубликованных метаанализах продемонстрировано увеличение общей выживаемости (ОВ) пациентов с резектабельным РПЖ, получавших НАХТ, по сравнению с группой хирургического лечения up-front [20, 21]. Однако эти показатели продемонстрированы в целом для НАХТ на основании различных схем химиотерапии, преимущественно гемцитабинсодержащих; стандарта проведения НАХТ на данный момент нет.

Эффективность неоадъювантного применения режима mFOLFIRINOX при резектабельном РПЖ не доказана. Однако применение данного режима продемонстрировало увеличение показателей выживаемости пациентов с метастатическим РПЖ и пациентов после хирургического лечения в качестве адъювантного режима [8, 22]. Кроме того, применение НАХТ по схеме mFOLFIRINOX у пациентов с местно-распространенными опухолями позволило увеличить резектабельность и выживаемость [23]. Данная тенденция также продемонстрирована в исследовании ESPAC-5, в котором применение неоадъювантного короткого курса mFOLFIRINOX позволило повысить выживаемость пациентов с погранично-резектабельными опухолями [24]. В настоящее время неизвестно, как НАХТ в режиме mFOLFIRINOX повлияет на выживаемость пациентов с резектабельным РПЖ по сравнению со стандартной тактикой лечения с операцией на 1-м этапе и АХТ.

Цель исследования – сравнить эффективность и безопасность НАХТ с использованием mFOLFIRINOX относительно первичной хирургии с последующей АХТ у пациентов с резектабельной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

Материалы и методы

С 2020 по 2025 г. в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова проводят проспективное исследование II фазы, в котором изучают эффективность НАХТ по схеме mFOLFIRINOX с последующей радикальной операцией у пациентов с резектабельным РПЖ по сравнению с радикальной операцией на 1-м этапе.

Критерии включения: наличие резектабельной (верхняя брыжеечная артерия не вовлечена, имеется нормальная жировая прослойка между опухолью и артерией, чревный ствол, общая/собственная печеночная артерия, ВВ/ВБВ не вовлечены) опухоли поджелудочной железы (сT1–3N0–2M0), подтвержденное данными инструментальных исследований (мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости, грудной клетки и малого таза, выполненная в срок не более 21 дня на момент рандомизации), морфологическая верификация для рандомизации не является необходимой; отсутствие противопоказаний к запланированной терапии (тяжелая соматическая патология, ургентные осложнения первичной опухоли); адекватные функции основных органов и систем.

При наличии критериев включения пациентов рандомизировали в одну из групп в соотношении 1:1. При отсутствии противопоказаний пациенты получали предписанное лечение согласно группе рандомизации; при наличии механической желтухи пациентам выполняли дренирование желчных протоков (наружное дренирование или эндоскопическое стентирование – на усмотрение врача). После купирования осложнений и при отсутствии противопоказаний к радикальному хирургическому лечению или химиотерапии пациентам выполняли лечение согласно группе рандомизации. Пациентам группы стандартного лечения проводили радикальную операцию с последующей АХТ по схеме mFOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно в течение 120 мин; иринотекан 150 мг/м² внутривенно в течение 90 мин; кальция фолинат 400 мг/м² внутривенно в течение 120 мин; 5-фторурацил 2400 мг/м² внутривенная инфузия в течение 46 ч каждые 2 нед) в объеме 12 циклов. Пациентам группы экспериментального лечения 1-м этапом выполняли верификацию опухоли (тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии с последующим цитологическим исследованием или чрескожная трепанационная биопсия), после которой проводили 6 циклов НАХТ mFOLFIRINOX, радикальное хирургическое лечение с последующей АХТ mFOLFIRINOX в объеме 6 циклов.

Согласно данным мировой литературы, 1-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов, получавших стандартное лечение, составляет 50 %. Для демонстрации статистически значимого превосходства НАХТ в виде положительной разницы 25 % (увеличение 1-летней БРВ до 75 %) при заданном уровне ошибки 1-го (α = 0,05) и 2-го (β = 0,2) рода требуется совокупный объем выборки 110 человек (по 55 в каждую группу). С учетом высокой частоты исключения пациентов из группы (прогрессирование во время проведения НАХТ, несоответствие данных рентгенологической картины данным интраоперационной картины и т. д.) общий объем выборки составил 152 пациента.

Данные пациентов консолидировали в виде электронных таблиц и анализировали с помощью программы SPSS Statistics v.21.0, GraphPad Prism v.9.1.5. Оценку нормальности распределения проводили с применением теста Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений, границ 95 % доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение 2 групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью χ²-критерия Пирсона. БРВ определяли как период от даты установления диагноза до даты прогрессирования/смерти либо последнего контакта с пациентом; ОВ – период от даты установления диагноза до даты смерти или последнего контакта с пациентом. Анализ выживаемости выполняли методом Каплана–Майера, сравнение данных осуществляли с помощью log-rank-теста. ОВ и БРВ оценивали в ITT-популяции (intention-to-treat, все включенные в исследование пациенты) и PP-популяции (per protocol, пациенты, которым фактически проведено предписанное лечение). Многофакторный анализ выполнен для факторов, оказавших влияние на ОВ и/или БРВ при однофакторном анализе. Анализ факторов выживаемости проводили методом регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при p <0,05, во всех случаях использован двусторонний р.

Результаты

Всего в исследование включены 152 пациента: группа стандартного лечения (n = 76) и группа НАХТ (n = 76). По большинству клинико-демографических показателей не обнаружено статистически значимой разницы (табл. 1). Статистически значимые, но клинически незначимые различия обнаружены по следующим показателям: медиана возраста в группе стандартного лечения составила 67 лет (межквартильный размах (IQR) 60–72) против 60 лет (IQR 54–65) в группе НАХТ (p <0,0001); медиана индекса массы тела в группе стандартного лечения составила 25,3 кг/м² (IQR 23,4–28,6) против 24,1 кг/м² (IQR 21,7–26,7) в группе НАХТ (p = 0,039). Пациенты сравниваемых групп статистически значимо не различались по размеру и локализации опухоли, уровню углеводного антигена 19-9, числу пациентов c N+.

 

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов

Table 1. Clinical and demographic characteristics of the patients

Характеристика Characteristic	Стандартное лечение (n = 76) Standard treatment (n = 76)	Неоадъювантная химиотерапия (n = 76) Neoadjuvant chemotherapy (n = 76)	p
Пол, n (%): Gender, n (%): мужской male женский female	31 (40,79)   45 (59,21)	30 (39,47)   46 (60,53)	0,86
Медиана возраста (IQR), лет Median age (IQR), years	67,5 (60,25–72,00)	60 (54–65)	<0,0001
Медиана индекса массы тела (IQR), кг/м2 Median body mass index (IQR), kg/m2	25,3 (23,4–28,6)	24,1 (21,7–26,7)	0,039
Степень отклонения массы тела, n (%): Deviation of body mass index, n (%): <18,5 кг/м2 <18.5 kg/м2 18,5–25 кг/м2 18.5–25 kg/m2 25–30 кг/м2 25–30 kg/m2 >30 кг/м2 >30 kg/m2	2 (2,6)   32 (42,1)   28 (36,8)   14 (18,4)	5 (6,6)   40 (52,6)   26 (34,2)   5 (6,6)	0,089
Медиана максимального размера опухоли (IQR), см Median maximal tumor size (IQR), cm	3,1 (2,6–3,7)	3,5 (2,7–4,1)	0,057
Локализация опухоли, n (%): Tumor location, n (%): головка head перешеек/тело neck/body хвост tail	55 (72,4)   7 (9,2)   14 (18,4)	54 (71)   13 (17,1)   9 (11,9)	0,23
сT, n (%): сT1 сT2 сT3	9 (11,9) 52 (68,4) 15 (19,7)	5 (6,6) 47 (61,9) 24 (31,5)	0,17
сN, n (%): сN0 сN+	59 (70,6) 17 (22,4)	38 (50) 38 (50)	0,11
Медиана уровня углеродного антигена 19-9 в крови, ЕД/мл Median cancer antigen 19-9 serum level, U/mL	74,8	69,6	0,078
Уровень углеродного антигена 19-9 в крови, n (%): Cancer antigen 19-9 serum level, n (%): 0–37 ЕД/мл 0–37 U/mL 37–400 ЕД/мл 37–400 U/mL >400 ЕД/мл >400 U/mL	27 (35,5)   28 (36,9)   21 (27,9)	30 (39,5)   24 (31,5)   22 (29)	0,78

Примечание. ECOG – шкала оценки функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы; IQR – межквартильный размах (25–75 %).

Note. ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group performance status scale; IQR – interquartile range (25–75 %).

 

При анализе непосредственных хирургических результатов обнаружено статистически значимое различие в частоте радикальных операций между группами: 97,4 % в группе стандартного лечения и 76,3 % в группе НАХТ (отношение рисков (ОР) 1,3; 95 % ДИ 1,14–1,49; р = 0,0002) (табл. 2, рис. 1).

 

Таблица 2. Результаты хирургического лечения, n (%)

Table 2. Results of surgical treatment, n (%)

Показатель Parameter	Стандартное лечение (n = 76) Standard treatment (n = 76)	Неоадъювантная химиотерапия (n = 76) Neoadjuvant chemotherapy (n = 76)	p
Радикальная операция Radical surgery	74 (97,4)	58 (76,3)	0,002
R0-резекция ITT R0 resection ITT	52 (68,4)	50 (65,8)	0,86
R0-резекция PP R0 resection PP	52/74 (70,2)	50/58 (86,2)	0,03
Резекция ВВ/ВБВ ITT PV/SMV resection ITT	16 (21)	6 (7,9)	0,02
Резекция ВВ/ВБВ PP PV/SMV resection PP	16/74 (22)	6/58 (10,3)	0,08
pN+	43 (58,1)	19 (32,8)	0,004

Примечание. ITT – анализ intention-to-treat; PP – анализ per protocol; ВВ – воротная вена; ВБВ – верхняя брыжеечная вена.

Note. ITT – intention to treat analysis; PP – per protocol analysis; PV – portal vein; SMV – superior mesenteric vein.

 

Рис. 1. Частота радикальных резекций. Здесь и на рис. 2–4, 6–8: НАХТ – неоадъювантная химиотерапия

Fig. 1. Frequency of radical resections. Here and in Fig. 2–4, 6–8: nCT – neoadjuvant chemotherapy

 

Частота R0-резекций не различалась между группами среди популяции всех пациентов, включенных в анализ (ITT-анализ): 68,4 % в группе стандартного лечения против 65,8 % в группе НАХТ (p = 0,86). При анализе в популяции пациентов, которые получили предписанное протоколом лечение (РР-анализ), наблюдалась меньшая частота R0-резекций в группе стандартного лечения: 70,2 % против 86,2 % в группе НАХТ (ОР 0,81; 95 % ДИ 0,67–0,97; р = 0,03) (рис. 2).

 

Рис. 2. Частота R0-резекций

Fig. 2. Frequency of R0 resection

 

Частота резекции ВВ/ВБВ статистически значимо различалась между группами только в популяции ITT и была выше в группе стандартного лечения: 22,1 % против 7,9 % в группе НАХТ (ОР 2,66; 95 % ДИ 1,46–6,34; р = 0,02) (рис. 3). При анализе РР-различий в частоте резекций ВВ/ВБВ между группами не обнаружено: 22 % в группе стандартного лечения против 10,3 % в группе НАХТ (р = 0,08). Частота положительного статуса лимфатических узлов (рN+) была выше в группе стандартного лечения: 58,1 % против 32,8 % в группе НАХТ (ОР 1,77; 95 % ДИ 1,19–2,73; p = 0,004).

 

Рис. 3. Частота резекций воротной/верхней брыжеечной вены

Fig. 3. Frequency of portal vein/superior mesenteric vein resection

 

При анализе краткосрочных хирургических результатов обнаружена статистически значимая разница в продолжительности послеоперационных койко-дней: 18 (IQR 12–24,5) в группе стандартного лечения против 12 (IQR 8–19) в группе НАХТ (p = 0,005). Группы не различались по частоте осложнений (Clavien–Dindo), но различались по частоте клинически значимой послеоперационной панкреатической фистулы. Так, частота послеоперационной панкреатической фистулы В + С была выше в группе стандартного лечения: 47,4 % против 18,4 % в группе НАХТ (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,5–0,8; p = 0,001) (рис. 4).

 

Рис. 4. Частота развития послеоперационной панкреатической фистулы (ПОПФ)

Fig. 4. Frequency of postoperative pancreatic fistulа (POPF)

 

Доля пациентов, получивших АХТ, не различалась между группами: 63,1 % в группе стандартного лечения против 56,6 % в группе НАХТ (p = 0,86). Клинически значимых различий в среднем времени до начала АХТ между группами не обнаружено: 6 нед (IQR 5–9) против 5 нед (IQR 4–6) в группах стандартного лечения и НАХТ соответственно (p = 0,0005) (рис. 5).

 

Рис. 5. График Scater plot. Время до начала адъювантной химиотерапии (АХТ)

Fig. 5. Scater plot. Time until adjuvant chemotherapy (aCT)

 

Также у пациентов группы НАХТ реже встречалась микроваскулярная, периневральная и лимфоваскулярная инвазия: 59,5 % против 17,2 % (ОР 0,56; 95 % ДИ 0,327–0,969; p = 0,0001); 68,9 % против 36,2 % (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,108–0,730; p = 0,002); 54 % против 36,2 % (ОР 0,26; 95 % ДИ 0,1–0,669; p = 0,041) соответственно (рис. 6).

 

Рис. 6. Частота инвазии (per protocol): а – микроваскулярной (МВИ); б – периневральной (ПНИ); в – лимфоваскулярной (ЛВИ)

Fig. 6. Frequency of invasion (per protocol): а – microvascular (MVI); б – perineural (PNI); в – lymphovascular (LVI)

 

Частота отрицательного статуса лимфатических узлов (pN0) также была выше в группе НАХТ: 67,3 % против 41,9 % (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,331–0,969; p = 0,002) (рис. 7).

 

Рис. 7. Частота pN0-статуса лимфатических узлов

Fig. 7. Frequency of pN0 lymph node stage

 

При анализе выживаемости обнаружено статистически значимое превосходство группы НАХТ (табл. 3). Так, показатели 1-летней БРВ и ОВ были выше в группе НАХТ по сравнению с контрольной: 76,3 и 82,9 % против 35,5 и 63,2 % соответственно (p = 0,0001). Медиана БРВ и ОВ также была выше в группе НАХТ как при анализе PP, так и при анализе во всей популяции пациентов. Среди всей популяции пациентов медиана ОВ составила 31,3 мес в группе НАХТ и 18,2 мес в группе стандартного лечения (ОР 2,1; 95 % ДИ 1,41–3,16; p = 0,001); медиана БРВ – 18,3 мес против 9,4 мес соответственно (ОР 2,5; 95 % ДИ 1,73–3,64; p = 0,001) (рис. 8).

 

Рис. 8. Графики выживаемости по Каплану–Майеру: а – общая выживаемость (ОВ), анализ intention-to-treat; б – ОВ, анализ per protocol; в – безрецидивная выживаемость (БРВ), анализ intention-to-treat; г – БРВ, анализ per protocol. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал

Fig. 8. Kaplan–Meier survival graphs: а – overall survival (OS), intention to treat analysis; б – OS, per protocol analysis; в – recurrence-free survival (RFS), intention to treat analysis; г – RFS, per protocol analysis. HR – hazard ratio; CI – confidence interval

 

Таблица 3. Отдаленные результаты лечения

Table 3. Analysis of primary and secondary endpoints for both treatment groups

Показатель Parameter	Стандартное лечение (n = 76) Standard treatment (n = 76)	Неоадъювантная химиотерапия (n = 76) Neoadjuvant chemotherapy (n = 76)	p
Медиана числа послеоперационных койко-дней (IQR) Median number of postoperative bed-days (IQR)	18 (12–24,5)	12 (8–19)	0,005
ПОПФ, n (%): POPF, n (%): нет no ПОПФ В POPF B ПОПФ С POPF C	40 (52,6)   30 (39,5)   6 (7,9)	62 (81,6)   12 (15,8)   2 (2,6)	0,007
Осложнения по Clavien–Dindo, n (%): Complications per Clavien–Dindo, n (%): III степени grade III IV степени grade IV V степени grade V	20 (26,3)   13 (17,1)   5 (6,6)	10 (13,1)   9 (11,9)   5 (6,6)	0,62
Получили АХТ, n (%) Received aCT, n (%)	48 (63,1)	43 (56,6)	0,86
Медиана времени до начала АХТ (IQR), нед Median time to aCT start (IQR), weeks	6 (5–9)	5 (4–6)	0,0005
30-дневная летальность, n (%) 30-day mortality, n (%)	5 (6,6)	4 (5,3)	0,73
90-дневная летальность, n (%) 90-day mortality, n (%)	6 (7,9)	4 (5,3)	0,51
1-летняя БРВ, n (%) 1-year RFS, n (%)	27 (35,5)	58 (76,3)	<0,0001
1-летняя ОВ, n (%) 1-year OS, n (%)	48 (63,2)	63 (82,9)	0,01
3-летняя ОВ, n (%) 3-year OS, n (%)	5 (6,6)	19 (25)	0,0018
Медиана ОВ ITT, мес Median OS ITT, months	18,2	31,3	0,001
Медиана БРВ ITT, мес Median RFS ITT, months	9,4	18,3	0,03
Медиана ОВ PP, мес Median OS PP, months	21,1	34,2	0,001
Медиана БРВ PP, мес Median RFS PP, months	11,1	19,6	0,01

Примечание. IQR – межквартильный размах (25–75 %); ПОПФ – послеоперационная панкреатическая фистула; АХТ – адъювантная химиотерапия; БРВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость; ITT – анализ intention-to-treat; PP – анализ per protocol.

Note. IQR – interquartile range (25–75 %); POPF – postoperative pancreatic fistula; aCT – adjuvant chemotherapy; RFS – recurrence-free survival; ОS – overall survival; ITT – intention to treat analysis; PP – per protocol analysis.

 

Обсуждение

Проведено сравнение эффективности 2 опций лечения резектабельного РПЖ. НАХТ по схеме mFOLFIRINOX позволяет увеличить ОВ и БРВ больных. Медианы ОВ и БРВ пациентов группы НАХТ были соответственно на 13 и 9 мес выше, чем в группе стандартного лечения с операцией на 1-м этапе.

Опубликованы результаты исследований, подтверждающих эффективность НАХТ как концепции лечения, однако большинство этих исследований имеют особенности дизайна, ограничивающие качественную интерпретацию результатов и имплементацию в реальной медицинской практике. Так, в исследовании SWOG S1505 сравнивали эффективность 2 режимов НАХТ (mFOLFIRINOX и гемцитабин/nab-пакли-таксел), группа контроля с операцией на 1-м этапе отсутствовала [25, 26]. Авторы не продемонстрировали статистически значимых различий ни в медиане ОВ, ни в медиане БРВ пациентов 2 групп (23,2 мес против 23,6 мес и 10,9 мес против 14,2 мес; p = 0,86). Авторы отметили высокую частоту R0-резекций (85 % против 85 %; p >0,9) и N0-резекций (40 % против 45 %; p = 0,86). При этом, хотя различия между 2 группами неоадъювантного лечения отсутствовали, показатели выживаемости оказались выше по сравнению с историческим контролем.

В исследовании PACT-15 пациенты были рандомизированы на 3 группы: хирургическое лечение + АХТ гемцитабином; хирургическое лечение + АХТ PEGS; НАХТ PEGS + хирургическое лечение + АХТ PEGS [27]. Продемонстрировано превосходство группы НАХТ по сравнению с группами адъювантной терапии как по показателям выживаемости, так и по непосредственным хирургическим результатам. Медиана ОВ группы НАХТ составила 38,2 мес против 20,4 и 26,4 мес для групп АХТ гемцитабином и АХТ PEGS соответственно. Медиана БРВ также была выше в группе НАХТ: 16,9 мес против 4,7 и 12,4 мес. Хотя в данном исследовании присутствовали 2 группы контроля (АХТ гемцитабином и АХТ PEGS) и продемонстрировано превосходство НАХТ, результаты неимплементируемы в практику по причине отсутствия схемы PEGS в клинических рекомендациях [5–7].

В мультицентровом исследовании NEONAX сравнивали пациентов 2 групп: периоперационная терапия гемцитабином/nab-паклитакселом + оперативное лечение против АХТ гемцитабином/nab-паклитакселом + + оперативное лечение [28]. Первичная конечная точка исследования (18-месячная БРВ 55 %) не достигнута ни в одной из групп. БРВ в течение 18 мес составила 33,3 % в группе НАХТ и 41,4 % в группе периоперационной химиотерапии, что оказалось сопоставимо с 38 % в исследовании CONCO-001 в группе монотерапии гемцитабином в адъювантном режиме [29]. Медиана ОВ в ITT-популяции составила 25,5 мес для группы НАХТ и 16,7 мес для группы контроля. Стоит обратить внимание на довольно низкий процент полной реализации запланированного адъювантного лечения: 42 % в группе периоперационной химиотерапии и 25 % в группе АХТ.

В исследовании PREOPANC сравнивали эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии на основе гемцитабина со стандартным лечением + + АХТ гемцитабином [30]. В исследование включали пациентов с резектабельными и погранично-резектабельными опухолями. Медиана ОВ в ITT-популяции составила 15,7 мес в группе неоадъювантной химиолучевой терапии и 14,3 мес в контрольной группе (ОР 0,73; 95 % ДИ 0,56–0,96; p = 0,025). При подгрупповом анализе снижение риска наступления события выявлено только в группе погранично-резектабельных опухолей (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,45–0,99), для резектабельных опухолей данный эффект отсутствовал (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,54–1,16).

Единственное исследование, где сравнивали применение неоадъювантного режима mFOLFIRINOX с операцией up-front – NORPACT [31]. Результаты оказались отрицательными: разницы в выживаемости между группами не продемонстрировано. Так, медиана ОВ составила 25,1 мес в группе НАХТ против 38,5 мес в контрольной группе (ОР 1,52; 95 % ДИ 1,00–2,33; p = 0,05). Медиана БРВ составила 11,9 мес в группе НАХТ против 16,2 мес в группе стандартного лечения (ОР 1,3; 95 % ДИ 0,85–1,99; p = 0,22). Результаты исследования вызвали много критики. Так, частота полной реализации запланированного неоадъювантного объема составила 52 % (4 курса mFOLFIRINOX), в то время как в сходной когорте пациентов в исследованиях ESPAC-5 и SWOG S1505 она составляла 79 и 83 % соответственно [24]. Другой важной чертой данного исследования, которая также могла отрицательно повлиять на результат, является низкая частота реализации адъювантного лечения, запланированного протоколом: всего 25 % в группе НАХТ и 40 % пациентов группы стандартного лечения получали адъювантный режим mFOLFIRINOX, в то время как в аналогичной когорте пациентов в исследовании SWOG S1505 этот показатель составил 49 %.

Заключение

Неоадъювантная химиотерапия mFOLFIRINOX – перспективная опция лечения больных резектабельным РПЖ, позволяющая увеличить ОВ и БРВ. По нашему мнению, оригинальность полученных данных состоит в том, что в настоящем исследовании проведена оценка эффективности режима mFOLFIRINOX в сравнении со стандартной тактикой лечения с операцией на 1-м этапе исключительно у пациентов с резектабельной опухолью. Опубликованы результаты международных клинических исследований, оценивающих эффективность НАХТ, однако эти исследования имеют особенности дизайна, не позволяющие экстраполировать полученные данные на реальную клиническую практику (использовались режимы химиотерапии, отсутствующие в клинических рекомендациях; оценивалась эффективность НАХТ в смешанных группах (резектабельный + погранично-резектабельный рак); имелись значительные отклонения от протокола исследования). Однако, несмотря на различия в дизайне, в нашем исследовании продемонстрированы сопоставимые (а по некоторым показателям – превосходящие) непосредственные результаты НАХТ.

About the authors

Ilya V. Vervekin

I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: iivervekin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3036-9779
Russian Federation, 6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg, 197022

A. A. Zakharenko

I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: iivervekin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8514-5377
Russian Federation, 6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg, 197022

References

Supplementary files