Dynamics of sex hormone levels in pubertal children with Hodgkin’s lymphoma before and after chemotherapy

Full Text

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – пример заболевания, при котором достижения фундаментальных наук (иммунология и молекулярная биология) в сочетании с разработкой и внедрением высокочувствительных и специфичных методов оценки противоопухолевого ответа позволили добиться высоких показателей выживаемости больных, достигающих 97,7 % даже при диссеминированных стадиях [1, 2]. Но назначение противоопухолевой лекарственной терапии возможно только после морфоиммуногистохимического подтверждения диагноза ЛХ и исключения других вариантов гемобластозов с крупноклеточной морфологической картиной: анапластической крупноклеточной лимфомы, гистиоцитарных опухолей, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, терапевтические подходы при которых существенно отличаются от таковых в случае больных ЛХ [3–5]. Одно из актуальных направлений совершенствования лечения ЛХ – снижение интенсивности терапии для обеспечения высокого качества жизни пациентов. Подобный подход позволяет снизить отдаленные эффекты химиолучевого лечения за счет использования таргетных препаратов и тем самым сохранить биосоциальные функции, включая возможность создания семьи и рождения детей [6, 7].

В европейских странах лечение ЛХ у детей и подростков осуществляется в соответствии с протоколами кооперативной группы EuroNet-PHL, основанными на данных масштабных проспективных исследований. Протокол EuroNet-PHL-C2 направлен на снижение токсичности химио- (ХТ) и лучевой (ЛТ) терапии при сохранении ее высокой эффективности. У пациентов с ранними стадиями заболевания (IA/B или IIA) предусматривается возможность сокращения числа курсов полихимиотерапии. В то же время при распространенных стадиях (III–IV) применяются более длительные режимы лечения [8]. Вопрос о целесообразности последующего проведения ЛТ решается индивидуально на основании результатов ранней оценки ответа на лечение, проводимой с применением позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ). Подобный подход позволяет персонифицировать терапевтическую тактику в зависимости от динамики опухолевого ответа на терапию. У пациентов до 18 лет, достигших полного метаболического ответа по данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ после индукционного этапа лечения, может быть рассмотрена возможность полного исключения ЛТ по завершении всех курсов ХТ [2].

У детей с рецидивирующим или рефрактерным течением ЛХ стандартом остается применение ХТ с последующим проведением кондиционирующего режима и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [9]. У пациентов детского возраста с распространенными стадиями ЛХ или высоким риском развития рецидивирующего или рефрактерного течения стратегию 1-й линии стараются интенсифицировать. В современных клинических исследованиях, проведенных в Северной Америке, продемонстрированы безопасность и высокая эффективность включения в стандартные схемы ХТ 1-й линии брентуксимаба ведотина – конъюгированного анти-CD30-антитела, а также ингибиторов иммунных контрольных точек, блокирующих PD-1 [10, 11]. Использование этих агентов наряду с оценкой раннего метаболического ответа позволяет ограничить объем и частоту проведения ЛТ, снижая терапевтическую нагрузку без ухудшения показателей многолетней выживаемости больных.

Следовательно, при лечении больных ЛХ крайне важно не только достичь высоких показателей выживаемости, но и снизить частоту отдаленных побочных эффектов терапии, поскольку пациенты остаются подвержены высокому риску развития отдаленных осложнений, включая вторичные злокачественные новообразования, бесплодие, а также сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с проведением ХТ и ЛТ. Одним из наиболее значимых отдаленных последствий противоопухолевой терапии у подростков и молодых взрослых является бесплодие, обусловленное гонадотоксическим действием цитостатиков и ЛТ, что может иметь значимые психосоциальные последствия.

Противоопухолевое лечение вызывает нарушения репродуктивной функции у девочек, включая апоптоз примордиальных фолликулов, нарушение васкуляризации яичников и развитие кортикального фиброза, что в итоге приводит к атрофии гонад [12]. У значительной части пациенток отмечаются транзиторные менструальные нарушения, климактерические симптомы и гормональный дисбаланс. Гонадная дисфункция нередко прогрессирует до стойкой яичниковой недостаточности, приводя к снижению фертильности и сокращению репродуктивного периода [13].

Криоконсервация зрелых ооцитов или эмбрионов признана стандартным методом сохранения фертильности у женщин постпубертатного возраста. Для девочек предпубертатного возраста, а также пациенток, нуждающихся в немедленном начале терапии, приемлемой альтернативой выступает криоконсервация ткани яичников [14]. Первоначально рассматривавшийся как экспериментальный, данный метод был признан клинически обоснованным Американским обществом репродуктивной медицины (2019). Вместе с тем ряд исследователей подчеркивают необходимость дальнейших клинических наблюдений, особенно в педиатрической популяции [15].

Крупное международное исследование K.C.E. Drechsel и соавт. в рамках протокола EuroNet-PHL-C2 было направлено на оценку влияния ЛХ и ее лечения на репродуктивную функцию у девочек. До начала терапии большинство пациенток имели уровни антимюллерова гормона, соответствующие возрастной норме, однако уже после индукционного этапа ХТ отмечалось их значительное снижение, что отражает высокую чувствительность овариального резерва к гонадотоксическому воздействию цитостатиков. У пациенток с ранними стадиями заболевания наблюдалось частичное восстановление овариального резерва, тогда как у девочек с распространенными стадиями, получавших интенсифицированные режимы терапии, уровень антимюллерова гормона оставался сниженным даже спустя 24 мес после завершения терапии. Более того, у ряда пациенток в периоде постменархе развилась стойкая аменорея, что свидетельствует о возможной необратимой яичниковой недостаточности [16].

У подростков мужского пола ХТ и ЛТ преимущественно поражают зародышевый эпителий. Сперматогониальные стволовые клетки, локализующиеся в семенном эпителии, играют ключевую роль в инициации и поддержании сперматогенеза, который активируется с началом полового созревания. Цитотоксическое лечение, особенно ЛТ, может вызывать апоптоз половых клеток и дифференцирующихся сперматогониев, что приводит к временной или стойкой азооспермии либо олигозооспермии [17]. Клетки Лейдига, ответственные за продукцию тестостерона (total testosterone, T), обладают большей устойчивостью, однако при воздействии высоких доз ХТ возможна их дисфункция, сопровождающаяся гипоандрогенией [18].

Согласно данным протокола EuroNet-PHL-C2, уже до начала лечения у 40 % пациентов мужского пола в постпубертатном периоде выявлялась олигозооспермия, у 8 % – азооспермия, у 46 % – снижение подвижности сперматозоидов. У 15 % пациентов отмечалось повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), у 12 % – снижение концентрации ингибина B. Наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов с наличием B-симптомов и при распространенных стадиях заболевания, что, вероятно, связано с воспалительным системным ответом, индуцированным лимфомой. Через 2 года после начала терапии патологические параметры спермы сохранялись у 52 % обследованных, при этом у 71 % пациентов зафиксировано снижение общего количества подвижных сперматозоидов. Наиболее выраженные нарушения сперматогенеза регистрировались у подростков, получивших интенсифицированную схему лечения DECOPDAC-21. Эти данные свидетельствуют как о прямом гонадотоксическом воздействии терапии, так и об отрицательном влиянии самого заболевания, подчеркивая необходимость своевременного обсуждения с пациентами рисков нарушения репродуктивной функции и возможностей ее сохранения [19].

Гипоталамо-гипофизарно-гонадотропная система представляет собой высокоорганизованную структуру нейроэндокринной системы, играющую ключевую роль в развитии и регуляции репродуктивной функции организма. Под действием гонадотропин-рилизинг-гормона – декапептидной молекулы, вырабатываемой нейроэндокринными клетками гипоталамуса и высвобождаемой в область гипофиза, а также кисспептина – полипептида, синтезируемого и секретируемого кисспептиновыми нейронами, расположенными в гипоталамусе, происходит стимуляция синтеза и высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ [20].

Лютеинизирующий гормон – гликопротеиновый гормон, синтезируемый гонадотропными клетками передней доли гипофиза. У мужчин основное действие ЛГ заключается в стимуляции клеток Лейдига, расположенных в интерстициальной ткани яичек. Эти клетки экспрессируют специфические рецепторы к ЛГ/хориогонадотропину, расположены на поверхности L-клеток, относящихся к семейству G-белок-связанных рецепторов [21]. Связывание ЛГ с ЛГ/хориогонадотропином активирует внутриклеточные сигнальные каскады, прежде всего через систему аденилатциклазы и циклического аденозинмонофосфата, что приводит к активации стероидогенеза и синтезу Т. Под действием ЛГ предшественник Т – холестерин – с участием трансмембранных белков, таких как протеинкиназа А и стероидный острый регуляторный белок, переносится из цитоплазматического матрикса во внутренний слой митохондриальной мембраны. Затем фермент 20,22-десмолаза или фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (CYP11A1), катализирует превращение холестерина в прегненолон. В свою очередь, прегненолон переходит в эндоплазматический ретикулум, где под действием 3β-гидроксистероиддегидрогеназы преобразуется в прогестерон (progesterone, P4). Оба эти соединения под действием CYP17 метаболизируются до дегидроэпиандростерона. Дегидроэпиандростерон и P4 далее превращаются в Т с участием фермента 17β-HSD [22].

У женщин ЛГ действует преимущественно на клетки теки и гранулезы яичников, обеспечивая нормальное течение овариального цикла. Он связывается с рецепторами LHCGR, экспрессируемыми на поверхности клеток теки, что приводит к синтезу андрогенов. Затем андрогены в результате процессов ароматизации превращаются в эстрогены (estrogen, E) под действием ФСГ [23].

Фолликулостимулирующий гормон – гликопротеиновый гормон, синтезируемый клетками передней доли гипофиза. У женщин ФСГ играет решающую роль в росте и созревании фолликулов в яичниках. Он взаимодействует с FSH-рецепторами, экспрессируемыми на поверхности клеток гранулезы, активируя сигнальный путь циклического аденозинмонофосфата/протеинкиназы А. Это приводит к усилению пролиферации клеток гранулезы, экспрессии ароматазы (CYP19A1) и синтезу E, необходимых для роста фолликула и подготовки эндометрия. У мужчин ФСГ влияет на клетки Сертоли, располагающиеся в стенках семенных канальцев. Эти клетки экспрессируют FSH-рецепторы, и их активация ФСГ приводит к стимуляции сперматогенеза, синтезу андрогенсвязывающего белка, продукции ингибина B и факторов роста, обеспечивающих трофическую поддержку развивающимся сперматогониям.

Тестостерон – основной андрогенный стероидный гормон у мужчин, синтезируемый преимущественно в клетках Лейдига. У женщин он также вырабатывается в меньших количествах – в яичниках и коре надпочечников. Т оказывает широкий спектр физиологических эффектов, реализуемых как напрямую через андрогенные рецепторы (androgen receptor, AR), так и косвенно через конвертацию в более активные метаболиты. В периферических тканях под действием 5α-редуктазы он превращается в дигидротестостерон, обладающий более высокой аффинностью к AR, особенно в коже, предстательной железе и наружных половых органах. У мужчин Т играет ключевую роль в развитии вторичных половых признаков в пубертатном возрасте, поддержании либидо, эректильной функции, сперматогенеза, а также регуляции синтеза белка, костного метаболизма, распределения жира и эритропоэза. У женщин Т служит предшественником синтеза E. Основными представителями семейства E являются эстрон (estrone, E1), эстрадиол (estradiol, E2) и эстриол (estriol, E3), различающиеся биологической активностью, преобладающим периодом синтеза и локализацией продукции.

Эстрон – один из основных циркулирующих E у женщин в постменопаузе. В отличие от E2, E3 обладает меньшей биологической активностью, но может конвертироваться в E2 и обратно, обеспечивая резервный пул активных E.

Эстрадиол – наиболее активная форма E у женщин в репродуктивном возрасте. Он синтезируется в фолликулах яичников из андрогенов, поступающих из клеток теки. E2 регулирует менструальный цикл, стимулирует пролиферацию эндометрия, участвует в овуляторном механизме, повышает экспрессию рецепторов P4.

Эстриол – наименее активный из основных E. При отсутствии беременности его концентрация в крови минимальна. В период беременности E3 становится доминирующим E, продуцируемым плацентой из 16α-гидроксиандростендиона, который синтезируется в надпочечниках плода и далее модифицируется в плацентарной ткани.

Эстрогены реализуют свои эффекты через ядерные эстрогеновые рецепторы (estrogen receptors, ER) α и β, а также мембранный рецептор (G-protein-coupled estrogen receptor 1, GPER1), активирующие как геномные, так и негеномные сигнальные каскады [24].

Прогестерон – стероидный гормон, принадлежащий к классу прогестинов. У мужчин P4 продуцируется в коре надпочечников, а также в клетках Лейдига как промежуточный метаболит в синтезе андрогенов. Он влияет на активность 5α-редуктазы и может ингибировать конвертацию Т в дигидротестостерон, что придает P4 антиандрогенные свойства. У женщин P4 участвует в регуляции менструального цикла, поддержании беременности и репродуктивной функции в целом. Основным источником P4 у женщин является желтое тело яичника, образующееся после овуляции из лютеинизированных клеток гранулезы и теки.

Таким образом, гормоны обеспечивают поддержание репродуктивной функции организма, но под действием химиолучевой терапии страдают органы и ткани, продуцирующие гормоны, что может стать причиной временного или стойкого бесплодия у пациентов с ЛХ.

Цель исследования – изучить уровни половых гормонов (E1, E2, E3, P4, Т и свободный тестостерон (free testosterone, FT)), рецепторов (ERα, ERβ, AR) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в крови детей пубертатного возраста с ЛХ до начала системной ХТ и после ее окончания.

Материалы и методы

В исследование включены 40 детей пубертатного возраста обоих полов (50 % (n = 20) мальчиков, 50 % (n = 20) девочек) с морфологически и иммуногистохимически подтвержденным диагнозом ЛХ. Медиана возраста составила 13,65 (11–17) года. Исследование проводили с 2023 по 2025 г.

Для стадирования ЛХ использованы критерии классификации Ann Arbor (модификация Cotswold); распределение пациентов следующее: стадия II – 18 (45 %), стадия III – 8 (20 %), стадия IV – 14 (35 %). Согласно 5-му изданию классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (2022), варианты ЛХ следующие: нодулярный склероз – 55 % (n = 22), смешанно-клеточный вариант – 20 % (n = 8), лимфоидное преобладание – 12,5 % (n = 5), лимфоидное истощение – 12,5 % (n = 5). Наличие B-симптомов отмечено в 65 % (n = 26) случаев, отсутствие – в 35 % (n = 14). Все пациенты получали системную ХТ в отделении детской онкологии № 1 НМИЦ онкологии и отделении детской онкологии и гематологии с ХТ Областной детской клинической больницы (г. Ростов-на-Дону) в период с 2023 по 2025 г.

Больных разделили по группам риска, отражающим объем поражения и прогноз заболевания согласно протоколу EuroNet-PHL: терапевтическая группа 2 – 30 % (n = 12), терапевтическая группа 3 – 70 % (n = 28). Первую линию терапии проводили в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России (2024) и стандартами европейской рабочей группы EuroNet-PHL по лечению педиатрической ЛХ. Терапия включала 2 индукционных цикла OEPA (винкристин, этопозид, преднизолон, доксорубицин), за которыми следовали оценка ответа и проведение 4 консолидирующих курсов по схеме COPDAC (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин, преднизолон). После всех курсов ХТ у 100 % пациентов достигнута полная метаболическая ремиссия по данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ.

В контрольную группу включены условно здоровые дети (n = 40) в равном половом соотношении; медиана возраста – 15,25 (11–17) года.

Родители или законные представители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании.

В образцах крови детей основной группы до и через 14 дней после завершения всех курсов ХТ (до проведения ЛТ, если она была предусмотрена) с использованием стандартных наборов, применяемых в радиоиммунном и иммуноферментном анализе, определяли уровни половых гормонов (E1, E2, E3, P4, T, FT), рецепторов (ERα, ERβ, AR) и ГСПГ. В качестве нормы использовали средние уровни половых гормонов и рецепторов, полученные из образцов крови условно здоровых детей (n = 40) пубертатного возраста.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10. Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро–Уилка. Сравнение количественных данных в группах проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Манна–Уитни. Данные представлены в виде M ± m, где M – среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего. За уровень статистической значимости принимали р <0,05.

Результаты

До начала лечения у девочек (n = 20) выявлены снижение уровня Е1 в 2,4 раза (p = 0,0010) и повышение уровня Е3 в 27,8 раза (p = 0,0000) относительно показателей контрольной группы на фоне нормальных уровней Е2, ERα и ERβ. При этом концентрация P4 была ниже нормы в 3,7 раза (p = 0,0005). Уровни Т и FТ по сравнению с нормой были ниже в 2,0 раза (p = 0,0115) и 2,3 раза (p = 0,0061) соответственно на фоне сниженного содержания AR в 3,0 раза (p = 0,0009). Концентрация ГСПГ статистически значимо не отличалась от нормальных показателей (табл. 1).

 

Таблица 1. Уровни половых гормонов и их рецепторов в крови девочек с лимфомой Ходжкина

Table 1. Levels of sex hormones and their receptors in the blood of girls with Hodgkin’s lymphoma

Показатель Parameter	Норма Norm	До лечения Pre-treatment	После завершения всех курсов химиотерапии After completion of all chemotherapy courses
Е1, пг/мл E1, pg/mL	69,8 ± 8,3	29,7 ± 4,2 (p1 = 0,0010)	8,7 ± 1,3 (p1 = 0,0000; p2 = 0,0004)
Е2, пг/мл Е2, pg/mL	46,3 ± 5,3	32,7 ± 4,5	40,9 ± 5,7
Е3, нг/мл Е3, ng/mL	0,4 ± 0,06	11,1 ± 1,6 (p1 = 0,0000)	2,9 ± 0,4 (p1 = 0,0000; p2 = 0,0002)
ЕRα, нг/мл ЕRα, ng/mL	0,45 ± 0,05	0,5 ± 0,08	0,06 ± 0,008 (p1 = 0,0000; p2 = 0,0001)
ERβ, нг/мл ERβ, ng/mL	0,12 ± 0,016	0,12 ± 0,02	0,12 ± 0,02
Р4, пг/мл Р4, pg/mL	2578,6 ± 396,2	691,8 ± 89,4 (p1 = 0,0005)	345,9 ± 42,2 (p1 = 0,0001; p2 = 0,0043)
T, нг/мл T, ng/mL	0,32 ± 0,05	0,16 ± 0,02 (p1 = 0,0115)	0,16 ± 0,02 (p1 = 0,0114)
FT, пг/мл FT, pg/mL	1,7 ± 0,27	0,73 ± 0,11 (p1 = 0,0061)	0,91 ± 0,12 (p1 = 0,0195)
АR, нг/мл АR, ng/mL	0,06 ± 0,009	0,02 ± 0,003 (p1 = 0,0009)	0,045 ± 0,006 (p2 = 0,0040)
ГСПГ, нмоль/л SHBG, nmol/L	689,4 ± 76,5	793,4 ± 105,8	490,5 ± 62,5 (p2 = 0,0297)

Примечание. Здесь и в табл. 2: E1 – эстрон; E2 – эстрадиол; E3 – эстриол; ER – рецептор эстрогена; P4 – прогестерон; Т – общий тестостерон; FT – свободный тестостерон; AR – рецептор андрогенов; ГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоны; p¹ – статистическая значимость по отношению к норме; p² – статистическая значимость по отношению к показателям до лечения.

Note. Here and in table 2: E1 – estrone; E2 – estradiol; E3 – estriol; ER – estrogen receptor; P4 – progesterone; T – total testosterone; FT – free testosterone; AR – androgen receptor; SHBG – sex hormone-binding globulin; p¹ – significance compared to control; p² – significance compared to pre-treatment value.

 

До лечения общий эстрогеновый фон, несмотря на нормальный уровень Е2 и сниженный уровень Е1, оказался повышенным за счет высокого содержания Е3: ∑Е = 11 162,4 ± 1550,9 против ∑Е = 516,1 ± 43,4 в контрольной группе. При этом значимо повышались соотношение E/P4: ƩЕ/Р4 = 16,1 ± 1,1 против ƩЕ/Р4 = 0,22 ± 0,03 в норме и особенно соотношение E/андрогены: ƩЕ/T = 88,3 ± 27,1 при нормативных значениях ƩЕ/Т = 2,0 ± 0,48.

После завершения всех курсов ХТ у девочек уровень Е1 снизился относительно показателя до лечения в 3,4 раза (p = 0,0004) и оставался ниже нормы в 8,0 раз (p = 0,0000). Уровень Е2 не отличался от показателей до лечения и контрольных значений. По сравнению с уровнем до лечения уровень Е3 снизился в 3,8 раза (p = 0,0002), но по-прежнему превышал норму в 7,3 раза (p = 0,0000). Содержание ERα снизилось в 8,3 раза (p = 0,0001) по сравнению с показателем до лечения и в 7,5 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой, тогда как содержание ERβ оставалось в пределах нормы. Относительно показателей до лечения и нормативных значений концентрация P4 снизилась в 2,0 раза (p = 0,0043) и 7,5 раза (p = 0,0001) соответственно. Уровни Т и FТ после лечения оставались ниже нормы в 2,0 раза (p = 0,0114) и 1,9 раза (p = 0,0195) соответственно. Содержание AR оказалось выше показателя до лечения в 2,2 раза (p = 0,0040) на фоне снижения концентрации ГСПГ относительно уровня до лечения в 1,6 раза (p = 0,0297) (см. табл. 1).

После завершения всех курсов ХТ наблюдалось снижение общего эстрогенового фона в 3,8 раза (р <0,05): ƩЕ = 2949,6 ± 408,8 против ƩЕ = 11 162,4 ± 1550,9, однако он оставался выше нормы в 5,7 раза (р <0,05). Лечение привело к снижению соотношений E/P4 и E/андрогены в 1,6 раза (р <0,05): ƩЕ/Р4 = 10,2 ± 2,9 против ƩЕ/Р4 = 16,1 ± 1,1 и в 4,6 раза (р <0,05): ƩЕ/Т = 19,2 ± 2,3 против ƩЕ/Т = 88,3 ± 27,1 соответственно, однако указанные показатели все еще оставались статистически значимо выше нормативных значений.

До лечения у мальчиков (n = 20) выявлено снижение уровней Е1 и Е2 в 1,9 раза (p = 0,0002) и 2,7 раза (p = 0,0000) относительно нормы соответственно на фоне неизмененного уровня Е3 и содержания ERα, ERβ. Концентрация P4 была ниже нормы в 1,7 раза (p = 0,0132). Уровень Т у 50 % (n = 10) мальчиков был в 1,8 раза выше нормы (p = 0,0048), а у остальных (n = 10) – в 42,0 раза ниже (p = 0,0001). Уровень FТ был снижен у всех подростков мужского пола в 1,4 раза. Содержание AR оказалось ниже нормы в 4,7 раза (p = 0,0000). Концентрация ГСПГ была повышена в 2,4 раза (p = 0,0001) (табл. 2).

 

Таблица 2. Уровни половых гормонов и их рецепторов в крови мальчиков с лимфомой Ходжкина

Table 2. Levels of sex hormones and their receptors in the blood of boys with Hodgkin’s lymphoma

Показатель Parameter	Норма Norm	До лечения Pre-treatment	После завершения всех курсов химиотерапии After completion of all chemotherapy courses
Е1, пг/мл E1, pg/mL	23,7 ± 3,0	12,7 ± 1,15 (p1 = 0,0002)	16,5 ± 1,8
Е2, пг/мл Е2, pg/mL	25,6 ± 2,7	9,5 ± 0,85 (p1 = 0,0000)	15,0 ± 1,4 (p1 = 0,0028; p2 = 0,0034)
Е3, нг/мл Е3, ng/mL	0,045 ± 0,005	0,05 ± 0,005	0,038 ± 0,0032
ЕRα, нг/мл ЕRα, ng/mL	0,6 ± 0,07	0,56 ± 0,05	0,6 ± 0,06
ERβ, нг/мл ERβ, ng/mL	0,17 ± 0,02	0,22 ± 0,03	0,17 ± 0,017
Р4, пг/мл Р4, pg/mL	408,8 ± 56,4	239,0 ± 25,1 (p1 = 0,0132)	91,2 ± 9,8 (p1 = 0,0000; p2 = 0,0000)
Т, нг/мл T, ng/mL	2,1 ± 0,27	4,0 ± 0,6 (n =10; p1 = 0,0048); 0,05 ± 0,009 (n = 10; p1 = 0,0001)	3,6 ± 0,4 (n = 10; p1 = 0,0063); 0,51 ± 0,08 (n = 10; p1 = 0,0012; p2 = 0,0004)
FT, пг/мл FT, pg/mL	8,4 ± 0,84	6,0 ± 0,6 (p1 = 0,0304)	3,76 ± 0,4 (p1 = 0,0001; p2 = 0,0056)
АR, нг/мл АR, ng/mL	0,14 ± 0,01	0,03 ± 0,005 (p1 = 0,0000)	0,09 ± 0,01 (p1 = 0,0114; p2 = 0,0000)
ГСПГ, нмоль/л SHBG, nmol/L	367,7 ± 35,6	882,0 ± 99,3 (p1 = 0,0001)	525,7 ± 57,8 (p1 = 0,0318; p2 = 0,0061)

 

После завершения всех курсов ХТ у мальчиков уровень Е2 повысился в 1,6 раза (p = 0,0034), но оставался ниже нормы в 1,7 раза (p = 0,0028). Содержание ERα и ERβ после лечения статистически значимо не отличалось от показателей до лечения и от нормы. Концентрация P4 снизилась в 2,6 раза (p = 0,0000) по сравнению с показателем до лечения и была ниже нормы в 4,5 раза (p = 0,0000). Уровень Т у 50 % мальчиков, имевших до лечения высокие показатели, не изменился, оставаясь выше нормы в 1,7 раза (p = 0,0063), а у остальных с низким содержанием до лечения он увеличился в 10,2 раза (p = 0,0004), но оставался в 4,1 раза ниже нормы (p = 0,0012). Уровень FТ у всех мальчиков еще больше снизился – в 1,6 раза (p = 0,0056) – и был ниже нормы в 2,2 раза (p = 0,0001). Содержание AR повысилось в 3,0 раза (p = 0,0000) по сравнению с показателем до лечения, однако оставалось ниже нормы в 1,6 раза (p = 0,0114). Концентрация ГСПГ снизилась относительно предыдущего показателя в 1,7 раза (p = 0,0061), но превосходила норму в 1,4 раза (p = 0,0318) (табл. 2).

До начала лечения и после завершения всех курсов ХТ эстрогеновый фон у мальчиков отличался от нормы. Сумма уровней активных E – Е2 + Е1 – до лечения была ниже нормы в 2,2 раза (p <0,05); после лечения эстрогеновый фон повышался в 1,4 раза (p <0,05), однако оставался ниже нормы в 1,6 раза (p <0,05). Соотношение Т/(Е1 + Е2) до лечения у половины детей превышало норму в 4,2 раза (p <0,05), тогда как у остальных, напротив, было ниже в 18,9 раза (p <0,05). Аналогично распределялось и соотношение Т/P4: у половины пациентов оно превышало норму в 2,6 раза (p <0,05), у остальных было ниже в 24,6 раза (p <0,05). После лечения соотношение Т/Р4 у 50 % мальчиков оставалось без изменений, а у остальных возрастало в 6,9 раза (p <0,05) (табл. 3).

 

Таблица 3. Коэффициенты соотношения половых гормонов у мальчиков с лимфомой Ходжкина

Table 3. Ratios of sex hormones in boys with Hodgkin’s lymphoma

Показатель Parameter	Норма Norm	До лечения Pre-treatment	После завершения всех курсов химиотерапии After completion of all chemotherapy courses
ƩE	49,3 ± 4,2	22,2 ± 1,91	31,5 ± 3,0*, **
Т/(Е1 + Е2)	42,6 ± 4,0	180,2 ± 17,9 (n = 10)*; 2,25 ± 0,21 (n = 10)*	114,3 ± 10,8 (n = 10)*, ** 16,2 ± 1,5 (n = 10)*, **
Т/Р4	5,9 ± 1,1	15,4 ± 1,2 (n = 10)*; 0,24 ± 0,05 (n = 10)*	41,1 ± 5,0*, ** 6,9 ± 1,9*, **

*Статистически значимые различия по сравнению с нормой (p <0,05).

**Cтатистически значимые различия по сравнению с показателем до лечения (p <0,05).

Примечание. E – эстрогены; E1 – эстрон; E2 – эстрадиол; Т – общий тестостерон; P4 – прогестерон.

*Statistically significant differences compared to normal values (p <0.05).

**Statistically significant differences compared to pre-treatment values (p <0.05).

Note. E – estrogen; E1 – estrone; E2 – estradiol; T – total testosterone; P4 – progesterone.

 

Обсуждение

Внедрение современных терапевтических протоколов позволило повысить 5-летнюю выживаемость при злокачественных новообразованиях у детей с 58 % в конце 1980-х годов до приблизительно 80 % в настоящее время. Все большее число пациентов успешно переходят во взрослую жизнь, что делает вопросы долгосрочных последствий терапии, в том числе ее влияния на репродуктивное здоровье, особенно актуальными [25].

Эндокринные нарушения – одни из самых распространенных поздних эффектов, развивающиеся у излеченных от злокачественных новообразований пациентов. Согласно данным литературы, у 40–50 % таких пациентов в течение жизни выявляется по меньшей мере 1 эндокринопатия, что существенно влияет на общее здоровье, физическое развитие и репродуктивную функцию [26]. Среди наиболее значимых эндокринных осложнений, развивающихся в отдаленном периоде после противоопухолевого лечения, особое место занимает гипогонадизм – функциональная недостаточность гонад. Это состояние нередко приводит к субфертильности или бесплодию, что особенно критично для пациентов, перенесших лечение в пубертатном возрасте. Потеря репродуктивной функции не только сопровождается физиологическими последствиями, но и несет выраженную психосоциальную и экономическую нагрузку как для самого пациента, так и для общества в целом. В связи с этим вопрос сохранения фертильности у подростков с онкологическими заболеваниями становится предметом пристального внимания со стороны клиницистов и исследователей [27].

Несмотря на возрастающий интерес к программам сохранения фертильности у онкологических пациентов подросткового возраста, этот вопрос остается этически и культурно сложным. Существует ряд дилемм, связанных с принятием решений в данной ситуации. Одной из них является необходимость участия родителей в выборе медицинской тактики от имени несовершеннолетнего пациента, притом что сами подростки зачастую не обладают достаточной зрелостью или информированностью для самостоятельного принятия решений, касающихся их репродуктивного будущего [28].

Помимо этого, остаются нерешенными клинические и научные вопросы, касающиеся эффективности процедур сохранения фертильности у подростков. Отсутствуют убедительные данные о том, что реакция яичников на гормональную стимуляцию у пациентов пубертатного возраста сопоставима с таковой у взрослых женщин. Имеющиеся публикации ограничиваются сериями клинических случаев, а результаты указывают на крайне вариабельную и зачастую низкую продуктивность, в том числе в отношении количества зрелых ооцитов, пригодных для криоконсервации. Более того, даже у взрослых пациенток, которым проводилась стимуляция яичников перед противоопухолевой терапией, нередко наблюдался сниженный выход яйцеклеток, что ставит под сомнение ожидаемую эффективность таких мероприятий у еще не завершивших половое развитие подростков [29].

Также в литературе все чаще подчеркивается, что злокачественные новообразования сами по себе могут оказывать непосредственное отрицательное воздействие на функцию гонад даже до лечения, поскольку опухолевый процесс сопровождается выраженным катаболизмом, активацией стресс-оси и повышением уровня кортизола, что может способствовать развитию гипоталамической дисфункции и вторичному снижению секреции гонадотропинов [30]. У большинства подростков гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось еще находится на стадии формирования, так что это делает их особенно уязвимыми к любым системным нарушениям. В ряде исследований демонстрируется, что реакция на гонадотропную стимуляцию у пациенток младше 18 лет может быть снижена, что обусловлено как функциональной незрелостью оси, так и влиянием самой опухоли [31].

Мы выявили значимые половые различия в гормональном статусе детей пубертатного возраста с ЛХ. У девочек отмечалось резкое повышение уровня фетального E – E3 – на фоне снижения уровня E1 и при отсутствии изменений в концентрации активного E2. У мальчиков же наблюдался дефицит как E2, так и E1, в то время как уровень E3 оставался стабильным. Общей чертой для пациентов обоих полов стал выраженный дефицит прогестинов. Интересно, что снижение уровня Т выявлено у всех девочек и у половины мальчиков с ЛХ. После проведения противоопухолевой терапии у мальчиков наблюдалась нормализация эстрогенового фона, тогда как у девочек этот показатель оставался нарушенным. Вместе с тем лечение способствовало усугублению дефицита P4 у подростков обоих полов, что дополнительно свидетельствует о стойких эндокринных нарушениях, сохраняющихся в раннем периоде после терапии.

Половые гормоны играют ключевую роль в регуляции роста и функций различных тканей, оказывая значительное влияние на многие аспекты здоровья и развития заболеваний. Т, в частности, является одним из основных маркеров диагностики гипогонадизма и других андрогенных нарушений [32]. Сниженный уровень циркулирующего Т у подростков приводит к развитию гипогонадизма – состояния, которое характеризуется нарушениями репродуктивной функции и сексуального поведения и является одной из распространенных эндокринных патологий среди мужчин [33]. Однако роль андрогенов выходит за рамки мужского здоровья: они также необходимы для нормального функционирования репродуктивной системы у женщин. Изменения в балансе андрогенов у женщин связаны с развитием таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников. Более того, андрогены участвуют в патогенезе и прогрессировании некоторых форм онкологических заболеваний, что подчеркивает необходимость глубокого понимания их динамики в контексте злокачественных процессов [34]. Результаты исследований подтверждают, что половые гормоны – как женские, включая E и P4, так и мужские, такие как Т, – оказывают прямое влияние на функцию иммунных клеток и модуляцию воспалительных процессов. Эта гормональная регуляция иммунитета играет важную роль в развитии и прогрессировании различных заболеваний, включая злокачественные новообразования, и может оказывать значимое воздействие на исходы лечения [35]. Нарушения гормонального баланса, выявленные у подростков с ЛХ, отражают сложное взаимодействие опухолевого процесса, возрастных особенностей развития гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и воздействия противоопухолевой терапии.

Заключение

Несмотря на объективные ограничения процедуры забора и консервации ткани яичников и яичек у пациентов пубертатного возраста с ЛХ до начала лечения, важно разрабатывать новые методы сохранения фертильности при командной работе врача – детского онколога, репродуктолога, эндокринолога и психолога. Оценка гормонального фона до и после противоопухолевого лечения позволит выявить группу риска нарушения репродуктивного здоровья, своевременно разработать меры коррекции гормонального статуса и по возможности помочь пациентам, излеченным от ЛХ, реализовать репродуктивный потенциал.

About the authors

Daniil A. Dzhavadov

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Rostov State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7334-3034
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037; 29 Nakhichevansky Ave., Rostov-on-Don, 344022

E. M. Frantsiyants

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3618-6890
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

Yu. Yu. Kozel

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6681-3253
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

V. A. Bandovkina

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2302-8271
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

N. D. Cheryarina

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3711-8155
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

V. V. Dmitrieva

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2124-3218
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

O. V. Kozyuk

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0676-7398
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

S. N. Dimitriadi

National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2565-1518
Russian Federation, 63 14th Line St., Rostov-on-Don, 344037

K. S. Aslanyan

Regional Children’s Clinical Hospital

Email: dda.onco@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3635-8579
Russian Federation, 14 339th Strelkovoy Divizii St., Rostov-on-Don, 344015

References

Supplementary files