Use of elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone (Elo-Rd regimen) for multiple myeloma drug resistance to proteasome inhibitor. Literature review and clinical observation

Full Text

Введение

Множественная миелома (ММ), развитие которой обусловлено клональной плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, несмотря на успехи в терапии, остается неизлечимым заболеванием с рецидивирующим или рефрактерным течением. С каждым последующим рецидивом длительность противоопухолевого ответа прогрессивно снижается, что во многом обусловлено особенностями молекулярного патогенеза ММ, проявляющимися в геномных аберрациях, приводящих к значительной гетерогенности опухолевых клонов. Нарушение регуляции иммунной системы, ее взаимодействия с микроокружением и опухолевыми клетками через множественные сигнальные пути приводит к прогрессированию заболевания или развитию резистентности к проводимой терапии.

Роль микроокружения костного мозга играет важную роль в пролиферации, миграции, выживании и лекарственной устойчивости опухолевых плазматических клеток. У пациентов с ММ эндотелиальные клетки взаимодействуют с другими подтипами стромальных клеток, образуя сосудистую нишу, в которой опухолевые клетки пролиферируют и защищены от воздействия противоопухолевых агентов и иммунной системы.

Мезенхимальные стволовые клетки, располагающиеся в сосудистой нише и обладающие потенциальной способностью дифференцироваться в фибробласты, остеобласты, адипоциты, мигрируют к опухолевому очагу и инициируют пролиферацию миеломных клеток. По некоторым данным, мезенхимальные стволовые клетки индуцируют резистентность опухоли к бортезомибу за счет увеличения секреции BCL-2 и активации пути NF-κB. Вследствие повышенной секреции ангиогенных цитокинов (фактор роста эндотелия сосудов, адипонектин, фактор некроза опухоли, интерлейкины 6, 8 и др.) адипоциты костного мозга способствуют стимуляции ангиогенеза. В эндотелиальных клетках у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ наблюдается ядерная стабилизация фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией и играющего ключевую роль в развитии компенсаторного и адаптационного ответа клеток, тканей и органов на повреждающее воздействие. Формируется проангиогенный потенциал и развивается резистентность к ингибиторам протеасомы и иммуномодуляторам. При ингибировании фактора, индуцируемого гипоксией, нарушается ангиогенез и снижается резистентность к противоопухолевым агентам этих фармакологических групп.

В остеобластной нише, так же как и в сосудистой, осуществляются сложные взаимодействия, в первую очередь между цитокином семейства факторов некроза опухоли TRAIL и остеопротегерином (фактор, ингибирующий остеокластогенез). Остеопротегерин может связываться с TRAIL и подавлять индуцированный ими апоптоз опухолевых клеток.

Находящиеся в стромальном микроокружении канцер-ассоциированные фибробласты, взаимодействуя с миеломными клетками, способствуют ремоделированию внеклеточного матрикса и ангиогенезу, в результате наблюдаются прямая индукция пролиферации опухолевых клеток, устойчивость к апоптозу, формирование лекарственной резистентности (ЛР). Продуцируемые адипоцитами адипокины стимулируют рост опухолевых плазматических клеток посредством активации пути JAK/STAT-PI3K/AKT. У пациентов с ММ также отмечается дисбаланс между популяциями Т-лимфоцитов, секретирующих различные цитокины. Также наблюдается более высокая популяция T-хелперов 1, 17, 22, регуляторных T-клеток и возникает иммунная толерантность. Происходит нарушение дифференцировки и эффекторной функции NK-клеток, дендритных клеток [1–3].

Многочисленные взаимодействия между компонентами микроокружения и миеломными клетками определяют необходимость применения целенаправленных терапевтических подходов. Дальнейшее изучение молекулярных основ патогенеза ММ привело к разработке и внедрению в клиническую практику новых лекарственных агентов и их комбинаций.

В настоящее время алгоритм терапии больных впервые диагностированной ММ предполагает применение ингибиторов протеасомы, иммуномодуляторов, моноклональных антител (МКА) и алкилирующих агентов. Выбор режима противоопухолевого лечения осуществляется в зависимости от того, рассматривается ли пациент кандидатом на последующую высокодозную химиотерапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб, ингибируя протеасому 26S, воздействует на убиквитин-протеасомный путь и вызывает каскад антипролиферативных сигналов, в результате чего нарушается клеточный цикл, запускается каспазозависимый апоптоз [4]. Эффективность бортезомиба, применяемого в лечении ММ более 10 лет, продемонстрирована во многих исследованиях [5–9].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ММ и улучшение прогноза заболевания в разных когортах пациентов, в том числе высокого риска, проблема ЛР и множественной ЛР остается актуальной. ЛР обусловлена многими причинами, включая усиление метаболизации, инактивации и изменение молекулярной мишени противоопухолевых препаратов, усиление репарации ДНК в опухолевых клетках, повышение устойчивости злокачественных клеток к апоптозу и др. По данным литературы, на возникновение множественной ЛР влияют популяция опухолевых стволовых клеток, обладающая способностью к самообновлению и дифференцировке, концентрация белков-транспортеров семейства ABC, устойчивость опухолевых клеток к апоптозу и аутофагии, а также индуцируемый гипоксией фактор 1 и эпигенетические изменения. Большая роль отводится микроРНК, регулирующей экспрессию генов в сигнальных путях, связанных с пролиферацией, клеточным циклом и апоптозом. Большинство исследований, направленных на изучение механизмов ЛР, посвящены солидным новообразованиям [10, 11].

O. Hershkovitz-Rokah и соавт. изучили ЛР, возникающую у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в процессе терапии иматинибом [12]. Результаты анализа показали низкую экспрессию микроРНК-30e в клеточных линиях, образцах пациентов. Исследователи установили, что микроРНК-30e воздействует на матричную РНК белка ABL, снижает его трансляцию, подавляет экспрессию BCR-ABL. Принудительное увеличение экспрессии микроРНК-30e приводило к подавлению пролиферации злокачественных клеток, индукции апоптоза и увеличению чувствительности опухоли к иматинибу.

Исследования, направленные на изучение ЛР, возникающей в процессе терапии ММ, в основном ограничены анализом in vitro.

Резистентность опухолевых клеток к действию бортезомиба определяется множественными механизмами и характеризуется в первую очередь высокой экспрессией белков-транспортеров, относящихся к семейству ABC (ABCB1, ABCG2, LRP и др.), основная функция которых заключается в транспортировке белков и метаболитов. Если у здорового человека при нормальном уровне этих белков-транспортеров обеспечивается естественный механизм детоксикации, то при развитии ЛР высокая экспрессия приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации, нарушению проникновения лекарственного средства или его вытеснению из опухолевых клеток. Наличие некоторых мутаций, в частности p53, избыточная экспрессия c-myc и MAF, характеризуют ЛР к бортезомибу. Идентифицирована микроРНК, играющая решающую роль в развитии резистентности к этому ингибитору протеасомы [1, 13–18].

Продолжает изучаться влияние ядерного белка RAN, участвующего в онкогенезе, на развитие лекарственной устойчивости при ММ. Результаты экспериментов на животных показали, что RAN способствует пролиферации опухолевых плазматических клеток путем активации пути Wnt/PCP, а также их чувствительности к бортезомибу [19].

В исследовании B. Chen и соавт. показано, что существует корреляция чувствительности опухолевых клеток к бортезомибу с активностью фактора транскрипции POU2F2, участвующего в онкогенезе, повышенная экспрессия которого наблюдается при агрессивно протекающих злокачественных новообразованиях [20]. POU2F2 поддерживает программу экспрессии клеток, секретирующих иммуноглобулины. При В-клеточных злокачественных новообразованиях аберрантная экспрессия POU2F2 связана с изменением дифференцировки В-клеток и увеличением выживаемости, вследствие чего может служить полезным диагностическим маркером.

В другой работе изучено влияние транскрипционного фактора KLF2 (важнейший фактор транскрипции) на устойчивость опухолевых клеток к бортезомибу. Показано, что увеличение уровня KLF2 наблюдалось в сыворотке крови пациентов с впервые диагностированной ММ и при развитии устойчивости к бортезомибу. При снижении уровня этого фактора отмечались подавление пролиферации опухоли, усиление апоптоза и увеличение чувствительности к бортезомибу. Кроме того, авторы подчеркнули роль деубиквитиназы USP4, влияющей на пролиферацию, апоптоз и чувствительность к бортезомибу посредством модуляции KLF2, повышенная экспрессия которого также свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [21].

Сложные молекулярные взаимодействия, приводящие к развитию резистентности ММ к бортезомибу и определяющие неблагоприятный прогноз, предполагают необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.

S. G.R. Verelst и соавт. представили результаты ретроспективного исследования, включившего данные гематологического регистра [22]. Проведен анализ используемых методов и исходов терапии больных ММ в реальной клинической практике. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) с момента начала 1-й линии терапии, вторичные – ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в зависимости от числа линий, режима и ответа на противоопухолевое лечение. Большинство пациентов получали иммуномодуляторы и ингибиторы протеасомы в 1-й и последующей линиях терапии. С каждой последующей линией лечения ОВ, ВБП, а также глубина противоопухолевого ответа снижались (рис. 1). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости поиска и последующего применения высокоэффективных режимов терапии на более ранних этапах, что в первую очередь актуально в подгруппах больных высокого риска.

 

Рис. 1. Результаты ретроспективного исследования данных пациентов с множественной миеломой из гематологического регистра для обсервационных исследований (PHAROS), Нидерланды (2008–2013); n = 1887. Лучший ответ по критериям Международной рабочей группы по миеломе. Адаптировано из [22]. ЧОО – частота общего ответа; ПР – полная ремиссия; сПР – строгая полная ремиссия; ОХЧР – очень хорошая частичная ремиссия

Fig. 1. Results of retrospective analysis of data on patients with multiple myeloma from the Population Hematological Registry of Observational Studies (PHAROS), Netherlands (2008–2013); n = 1887. Best response per the International Myeloma Working Group. Adapted from [22]. ORR – overall response rate; CR – complete response; sCR – stringent complete response; VGPR – very good partial response

 

Добавление МКА в состав триплетов для лечения больных рецидивирующей или рефрактерной ММ приводит к увеличению ОВ, ВБП и частоты общего ответа по сравнению с комбинациями из 2 лекарственных агентов, что показано в ряде исследований (POLLUX, APOLLO, CASTOR, CANDOR, IKEMA, ICARIA-MM, ELOQUENT-2, ELOQUENT-3).

Белок SLAMF7, входящий в семейство сигнальных лимфоцитарных молекул активации, высокоэкспрессируемый миеломными клетками и в меньшей степени – иммунными клетками, является мишенью для элотузумаба. В основе механизма действия этого МКА лежит прямая активация NK-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность (рис. 2). Кроме того, отмечена способность элотузумаба связываться с SLAMF7 на поверхности дендритных клеток и моноцитов, вследствие чего ингибируется выработка провоспалительных цитокинов, что влияет на микроокружение. Вместе с тем МКА предотвращает адгезию миеломных клеток к стромальным клеткам костного мозга [23].

 

Рис. 2. Механизм действия элотузумаба: а – активация антителозависимой клеточной цитотоксичности (АТКЦ); б – прямая активация NK-клеток. Адаптировано из [23]. CS1 – белок SLAMF7

Fig. 2. Mechanisms of elotuzumab action: а – activation of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC); б – direct activation of NK cells. Adapted from [23]. CS1 – SLAMF7 protein

 

Эффективность элотузумаба в терапии больных рецидивирующей и рефрактерной ММ оценена как в монорежиме, так и в комбинации либо с леналидомидом (ELOQUENT-2), либо с помалидомидом (ELOQUENT-3).

Результаты исследования ELOQUENT-2 показали, что при медиане времени наблюдения более 70 мес отмечалось преимущество добавления элотузумаба к леналидомиду и дексаметазону (Elo-Rd) в виде увеличения ОВ на 8,7 мес и ВБП на 4,5 мес (рис. 3, 4). Дополнительные преимущества в ОВ в группе Elo-Rd зафиксированы у пациентов с ММ высокого риска согласно Международной рабочей группе по миеломе, имеющих III стадию по Международной системе стадирования с неблагоприятными цитогенетическими аберрациями, а также рефрактерных к последней предшествующей линии терапии.

 

Рис. 3. Результаты окончательного анализа исследования III фазы ELOQUENT-2. Общая выживаемость (ОВ) [24]. Здесь и на рис. 4: ERd – элотузумаб + леналидомид и дексаметазон; Rd – леналидомид и дексаметазон; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал

Fig. 3. Results of final analysis of the phase III trial ELOQUENT-2. Overall survival (OS) [24]. Here and in Fig. 4: ERd – elotuzumab + lenalidomide and dexamethasone; Rd – lenalidomide and dexamethasone; HR – hazard ratio; CI – confidence interval

 

Рис. 4. Результаты окончательного анализа исследования III фазы ELOQUENT-2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) [24]

Fig. 4. Results of final analysis of the phase III trial ELOQUENT-2. Progression-free survival (PFS) [24]

 

Отмечен благоприятный профиль безопасности элотузумаба. Добавление этого МКА к Rd не привело к усилению токсичности терапии или обнаружению новых нежелательных явлений, сохранялась удовлетворительная переносимость. В частности, инфекционные эпизоды I–IV степеней в группе Rd встречались в 75 % случаев, в группе Elo-Rd – в 84 %. Гематологическая токсичность проявлялась анемией и нейтропенией. Наряду с тем что эпизоды анемии III–IV степеней наблюдались в обеих группах с одинаковой частотой (в группе Rd – 17 %; в группе Elo-Rd – 18 %), эпизоды нейтропении III–IV степеней в группе Elo-Rd выявлялись реже (27 % наблюдений против 34 % в группе Rd) [24].

M. Gentile и соавт. опубликовали результаты применения Elo-Rd у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ в реальной клинической практике [25]. В исследовании участвовали 300 больных, большинство из которых ранее получили 1 линию терапии, включающую бортезомиб. В 57 % наблюдений диагностирован симптоматический рецидив ММ, в 18,7 % – биохимический, а в 24,3 % случаев зафиксирована рефрактерность к предшествующей линии терапии. Частота общего ответа составила 77 %. Очень хорошая частичная ремиссия зафиксирована в 29,3 % наблюдений, а полная ремиссия – в 7,6 %. Достижение лучшего результата лечения через 6 мес отмечалось у 73 % пациентов, через 12 мес – у 91 %. Авторы отметили сопоставимые результаты по сравнению с данными исследования ELOQUENT-2.

В настоящей статье представлен обзор литературы по молекулярно-генетическим особенностям ЛР ММ. Приведены результаты клинического наблюдения, демонстрирующие эффективность режима Elo-Rd у пациента с ЛР к бортезомибу, установленной в связи с отсутствием клинического эффекта наряду со стабилизацией по критериям Международной рабочей группы по миеломе. Применение элотузумаба привело к достижению частичной ремиссии, сохраняющейся в течение 3 лет наряду с удовлетворительной переносимостью, хорошим качеством жизни и отсутствием значимых нежелательных явлений.

Клинический случай

Пациент М., 68 лет, впервые обратился за консультацией гематолога в Клинический госпиталь «Лапино» в декабре 2022 г. с жалобами на выраженные боли в области поясничного отдела позвоночника, неадекватно купируемые приемом нестероидных противовоспалительных средств, общую слабость. Из анамнеза известно, что в одном из медицинских учреждений пациенту ранее установлен диагноз ММ с секрецией патологического иммуноглобулина G λ-типа, протеинурией Бенс-Джонса λ-типа, распространенным остеодеструктивным процессом, компрессионными патологическими переломами тел позвонков Th6–8, стадия IIIА (по классификации Durie–Salmon). По поводу выявленного лимфопролиферативного заболевания было проведено 3 курса лекарственной противоопухолевой терапии в режиме VCD (бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон) без клинического улучшения.

Согласно результатам обследования в Клиническом госпитале «Лапино», представленным ранее, сохранялись нормохромная анемия, гиперпротеинемия, нарушение функции почек, проявляющиеся снижением скорости клубочковой фильтрации [26]. Секреция моноклонального белка снизилась на 30 % наряду с уменьшением плазмоклеточной инфильтрации костного мозга в 2 раза.

После 2 курсов последующей терапии в режиме Elo-Rd пациент отметил значительное улучшение самочувствия, купирование болевого синдрома. По данным обследования зафиксированы нормализация уровня гемоглобина и общего белка, увеличение скорости клубочковой фильтрации с 40 до 81 мл/мин/1,73 м², дальнейшее снижение секреции парапротеина, регресс гиперфиксации радиофармпрепарата в выявленных ранее очагах литической деструкции по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с ¹⁸F-фтордезокси-глюкозой.

Положительный противоопухолевый эффект зафиксирован после 6 и 8 курсов терапии. После 12 и 25 курсов пациенту выполнена аспирационная цитобиопсия костного мозга. Отмечено уменьшение плазмоклеточной инфильтрации до 1,7 и 1,8 % соответственно наряду с положительным статусом по минимальной остаточной болезни (0,27 %) в последнем исследовании.

Пациент получает лечение в режиме Elo-Rd в течение 3 лет. Сохраняется частичный ответ наряду с положительным статусом по минимальной остаточной болезни. Пациент отмечает удовлетворительную переносимость и отсутствие значимых нежелательных явлений. Гематологическая токсичность за весь период лечения проявлялась эпизодами нейтропении I–II степеней, не повлиявшими на увеличение межкурсовых интервалов. Терапия продолжена. Планируется повторная оценка противоопухолевого ответа.

Обсуждение

Проблема резистентности к проводимому лечению остается актуальной, несмотря на успехи в изучении биологии ММ, что свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска новых таргетных мишеней и оптимальных подходов к терапии. Перспективными клиническими биомаркерами злокачественных новообразований многие исследователи считают микроРНК. Вследствие гетерогенности злокачественных клеток и большого числа противоопухолевых агентов ЛР в разных типах опухоли с помощью микроРНК регулируется по-разному, что требует дальнейшего всестороннего изучения. Важным и актуальным направлением в преодолении ЛР можно считать возможность связывания специфического опухолевого лиганда с лекарственным препаратом на основе микроРНК для эффективной целенаправленной транспортировки последнего в опухолевую клетку [27, 28].

В исследовании на модели ксенотрансплантата Y. Qin и соавт. показали, что избыточная экспрессия miR-137 в клеточных линиях увеличивала чувствительность миеломных клеток к бортезомибу и замедляла их пролиферацию [29].

В нашем клиническом наблюдении пациент с распространенной стадией ММ и рефрактерностью к бортезомибу в течение продолжительного времени получает терапию Elo-Rd с сохраняющимся глубоким противоопухолевым ответом. Длительная и устойчивая эффективность проводимого лечения в сочетании с приемлемым профилем долгосрочной безопасности и переносимости позволяет использовать этот режим в подгруппах пациентов высокого риска, что согласуется с данными литературы.

Несмотря на то что цитогенетический риск в дебюте заболевания не оценен, достижение только стабилизации наряду с отсутствием клинического эффекта на фоне предшествующей терапии VCD с позиции эпигенетики и согласно данным литературы позволяют предположить наличие низкой экспрессии микроРНК (возможно, miR-137), что обусловило недостаточный ответ на терапию бортезомибом.

Представляется необходимым и перспективным проведение исследований, направленных на изучение ЛР, в частности возможности целенаправленного взаимодействия микроРНК с МКА и таргетными мишенями, что позволит достигнуть глубокого длительного противоопухолевого ответа, значительно увеличить выживаемость и вероятность благоприятного исхода.

Заключение

Дальнейшее изучение молекулярной биологии ММ, механизмов ЛР, а также глубокий анализ, направленный на изучение фармакокинетики и фармакодинамики различных комбинаций элотузумаба с другими лекарственными агентами, в совокупности с исследованиями в области эпигенетической терапии позволят значительно улучшить прогноз заболевания.

About the authors

Yulia E. Ryabukhina

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies

Author for correspondence.
Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8443-8816
Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081

P. A. Zeynalova

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1564-424X

Department of Oncology

Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

F. M. Abbasbeyli

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies

Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2359-0547
Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081

T. T. Valiev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

Department of Oncology

Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

References

Supplementary files