Ferric carboxymaltose in therapy of patients with malignant neoplasms complicated by anemia and iron deficiency. Literature review and clinical observations

Full Text

Введение

Железо – микроэлемент, являющийся катализатором многих биохимических реакций, необходимых для жизнедеятельности клетки, и играющий важную роль в процессах клеточного метаболизма, транспорта кислорода, синтеза ДНК. В процессе изучения его физиологической и патологической роли стало ясно, что дефицит железа и его перегрузка являются актуальной проблемой, поскольку приводят к возникновению ряда осложнений: от неблагоприятных исходов сопутствующих хронических заболеваний при недостатке железа до развития окислительного стресса, участвующего в патогенезе злокачественных новообразований (ЗНО) и других заболеваний при избытке железа. Благодаря рециркуляции железа удовлетворяется ежедневная потребность организма в этом микроэлементе [1].

Вследствие нарушения поступления, усвоения или повышенного потребления железа развивается железодефицитная анемия (ЖДА), имеющая отличительные клинико-лабораторные признаки. У больных с ЗНО необходима дифференциальная диагностика ЖДА с анемиями другого генеза для выбора оптимального подхода к терапии. В первую очередь целесообразно выполнять лабораторные исследования, включающие наряду с клиническим анализом показатели обмена железа, имеющие важное значение для определения анемии хронического заболевания (АХЗ), протекающей либо с наличием дефицита железа, либо без такового [2, 3].

Регуляция метаболизма железа на системном уровне обеспечивается гепсидином, а активность белков, участвующих в гомеостазе железа на клеточном уровне (трансферрин, ферритин, трансферриновые рецепторы, белки-транспортеры, ферропортин и др.), регулируется системой IRE/IRP.

Гепсидин контролирует всасывание железа из пищи в двенадцатиперстной кишке, высвобождение рециркулированного железа из макрофагов и депонированного железа из гепатоцитов. Секреция гепатоцитами гепсидина регулируется концентрацией железа, потребностью эритропоэза в железе.

При АХЗ (в частности, ЗНО) высокая активность провоспалительных цитокинов (интерлейкин 6 и др.) инициирует секрецию гепатоцитами гепсидина, при связывании которого с ферропортином индуцируются интернализация и деградация последнего, в результате чего нарушается поступление внутриклеточного железа в плазму и развивается гипоферремия [4–6].

Влиянию гепсидина на метаболизм железа и развитие анемии посвящено много работ. Патогенез возникновения анемии при разных ЗНО сходен. В частности, около 70 % случаев впервые диагностированной множественной миеломы (ММ) и 90 % наблюдений, сопровождаемых почечной недостаточностью, протекают с сопутствующей нормохромной/нормоцитарной анемией, характеризующейся нормальным или сниженным уровнем сывороточного железа наряду с повышенным уровнем сывороточного ферритина. В основе патогенеза анемии при ММ лежит, во-первых, угнетение эритропоэза вследствие опухолевой плазмоклеточной инфильтрации костного мозга. Опухолевые плазмоциты высоко экспрессируют лиганд Fas, в результате за счет прямой цитотоксичности инициируется апоптоз эритроидных предшественников. Проапоптогенные факторы (Fas, трансформирующий фактор роста, фактор некроза опухоли) участвуют в модуляции эритроидных клеток и активируются при АХЗ, в том числе обусловленной наличием ЗНО как гемопоэтической, так и солидной природы. Во-вторых, повышенная выработка провоспалительных цитокинов приводит к подавлению эритропоэза, снижению продукции эндогенного эритропоэтина, нарушению гомеостаза железа, регулируемого гепсидином. Гипоферремия с более низкой доступностью железа для предшественников эритроцитов – одна из причин анемии при ММ [7, 8].

T. Ganz и соавт. показали целесообразность выполнения иммуноферментного анализа сыворотки крови на гепсидин с диагностической целью [9]. Продемонстрировано, что при различных клинических состояниях, связанных с нарушениями обмена железа, наблюдаются изменения уровня гепсидина. Так, у пациентов с ЖДА уровень сывороточного гепсидина был низким, а у больных с ММ, хронической болезнью почек (ХБП) или воспалительным процессом – высоким.

В исследовании K. Maes и соавт., включившем пациентов с впервые диагностированной ММ, не осложненной почечной недостаточностью и протекающей с АХЗ, уровень гепсидина в сыворотке крови оказался значимо выше, чем у здоровой когорты, и обратно коррелировал с уровнем гемоглобина (p = 0,006) [10].

Установлена важная роль секретируемого клетками опухолевого микроокружения фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15) как в физиологическом, так и в аномальном эритропоэзе за счет регуляции гомеостаза железа посредством модуляции гепсидина. В исследовании М. Banaszkiewicz и соавт. повышенный уровень GDF-15 выявлен у пациентов с распространенными стадиями ММ, анемией, почечной недостаточностью и ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [11].

Анемия хронического заболевания у больных с ЗНО может не только обусловливаться самой опухолью, но и развиться в процессе противоопухолевой лекарственной терапии, протекая с сопутствующим дефицитом железа – функциональным (ФДЖ) или абсолютным (АДЖ), усугубляя течение опухолевого процесса, приводя к увеличению межкурсовых интервалов при несвоевременной коррекции и значительно ухудшая качество жизни пациентов.

Большое значение в возникновении анемии имеют кровопотеря, нутритивная недостаточность, сопутствующий дефицит витаминов группы В, хронические воспалительные заболевания кишечника и ряд других причин. Кроме того, гипоферремия может развиться в процессе эритропоэзстимулирующей терапии, являющейся основой лечения АХЗ.

Вследствие особенностей патогенеза АХЗ и ЖДА при ЗНО установление дифференциального диагноза между этими видами анемии в случае выявления дефицита железа нередко затруднено и требует комплексной диагностики.

Неэффективность пероральных препаратов железа (в частности, при нарушении всасывания), необходимость быстрого восполнения дефицита железа (например, при проведении миелосупрессивной химиотерапии в пред- или послеоперационном периоде) предопределили целесообразность применения парентеральных лекарственных средств, содержащих железо. Своевременное проведение ферротерапии позволяет снизить необходимость трансфузий эритроцитарной массы и выполнять их только для коррекции клинически значимых симптомов гипоксии [12, 13].

Анемия, протекающая с дефицитом железа либо отсутствием такового, возникающая у больных впервые диагностированной ММ и обусловленная как опухолевой плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, так и почечной недостаточностью, а также сохраняющаяся в процессе терапии гемобластоза, может усугублять течение ишемической болезни сердца, особенно в сочетании с ХБП. Наблюдаются аритмии, кардиомиопатии и сердечная недостаточность (СН) с сохраненной фракцией выброса. При хронической анемии за счет стимулированных гипоксией хеморецепторов и повышенной симпатической активности увеличивается частота сердечных сокращений. Гемодинамические изменения при длительном течении приводят к постепенной гипертрофии левого желудочка [14].

Проблема дефицита железа и его влияния на прогноз у коморбидных больных, в частности с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и ХБП, представлена в ряде исследований. A. Cohen-Solal и соавт. оценили распространенность дефицита железа у пациентов с разными стадиями СН [15]. Из 1661 больного с лабораторно подтвержденным дефицитом железа декомпенсированная или хроническая СН диагностирована у 88 %. Дефицит железа статистически значимо чаще наблюдался в группе больных декомпенсированной СН по сравнению с пациентами, имевшими хроническую СН: 58,1 % против 39 % (р <0,001).

В другом исследовании оценена распространенность дефицита железа у 888 больных старше 75 лет, большинство из которых (93,2 %) имели коморбидную патологию. Дефицит железа определялся у 57,6 % пациентов, из которых АДЖ (уровень сывороточного ферритина <100 мкг/л) – в 56,2 % случаев, а ФДЖ (уровень сывороточного ферритина ≥100 мкг/л, насыщение трансферрина железом (НТЖ) <20 %) – в 43,8 %. Частота выявления дефицита железа была выше в группе больных, имевших более 3 сопутствующих заболеваний, по сравнению с пациентами с меньшей коморбидностью – 65,6 % против 55,9 % (p = 0,0274); у пациентов с индуцированным дефицитом железа или анемией на фоне ранее проведенного лечения – 60,5 % против 49,6 % (p = 0,0042); у пациентов с уровнем С-реактивного белка в сыворотке крови ≥5 мг – 64,8 % против 49,6 % (p <0,001). При многофакторном анализе только уровень С-реактивного белка ≥12 мг/л оказался независимым предиктором дефицита железа (p <0,001). Авторы подчеркнули влияние воспалительного процесса, сопровождающего хроническое заболевание, на мобилизацию железа. Отмечено, что повышенная экспрессия гепсидина в этой ситуации приводит к подавлению экспорта железа из энтероцитов и макрофагов, вследствие чего развивается ФДЖ, коррекция которого парентеральными ферропрепаратами представляется более целесообразной по сравнению с пероральными лекарственными формами [16].

По данным ряда авторов, дефицит железа встречается у половины больных СН, усугубляя ее течение и увеличивая риск смерти на 40–60 %, а вероятность госпитализации – в 2 раза. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества по лечению СН, терапией выбора в этой ситуации являются парентеральные препараты железа, в частности железа (III) карбоксимальтозат (ЖКМ). Использование ЖКМ приводит к снижению частоты госпитализации, повышению толерантности к физическим нагрузкам [17, 18].

S. D. Anker и соавт. представили результаты метаанализа, где оценили эффективность ЖКМ (влияние на частоту госпитализации и смертности) у пациентов с СН и дефицитом железа [19]. В исследование включены 839 пациентов, рандомизированные на 2 группы: в 1-й больным вводили ЖКМ (n = 504); во 2-й парентеральную терапию этим лекарственным агентом не выполняли (группа плацебо; n = 335). Среди пациентов, включенных в исследование, у большинства диагностирована СН 3-го функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, которая проявлялась выраженным ограничением физической активности и возникновением клинических симптомов при небольшой физической нагрузке. С одинаковой частотой в обеих группах диагностированы анемия (уровень гемоглобина <120 г/л) и дефицит железа (уровень сывороточного ферритина <100 мкг/л): 45 и 42, 89 и 87 % соответственно. Общая средняя продолжительность наблюдения составила 31 нед, общая средняя кумулятивная доза ЖКМ – 1679 ± 522 мг. Результаты исследования продемонстрировали, что применение ЖКМ статистически значимо уменьшало частоту повторных госпитализаций и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); частоту повторных госпитализаций по поводу СН и смертности от ССЗ, а также частоту повторных госпитализаций по поводу СН и смертности от всех причин по сравнению с пациентами, которым парентеральную ферротерапию не проводили (р = 0,009; р = 0,011 и р = 0,009 соответственно) (рис. 1).

 

Рис. 1. Анализ частоты повторных госпитализаций и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (а), повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) и смертности от ССЗ (б), повторных госпитализаций по поводу СН и смертности от всех причин (в) [19]. ДИ – доверительный интервал; ЖКМ – железа (III) карбоксимальтозат

Fig. 1. Analysis of hospitalization frequency and mortality due to cardiovascular (CV) diseases (а), hospitalization frequency due to heart failure (HF) and mortality due to CV (б), hospitalization frequency due to HF and mortality due to all causes (в) [19]. CI – confidence interval; FCM – ferric carboxymaltose

 

В другом метаанализе, включившем 6651 пациента с СН и дефицитом железа, оценено влияние лекарственных форм железа для парентерального введения на частоту 1-й госпитализации по поводу СН или смертности от ССЗ. Больные (средний возраст 51–75,4 года) были распределены на 2 группы: в 1-й пациентам внутривенно вводили различные препараты железа (ЖКМ, железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (ЖСК), железа (III) гидроксид олигоизомальтозат, железа глюконат), во 2-й антианемическую терапию не проводили (группа контроля). Средняя длительность наблюдения составила 33,85 нед. Результаты показали значительное снижение частоты 1-й госпитализации по поводу СН или смертности от ССЗ (р = 0,009) в группе больных, получавших парентеральную ферротерапию, по сравнению с группой контроля. Этот эффект статистически значимо чаще проявлялся при использовании ЖКМ (p = 0,03), а при применении других лекарственных форм железа для внутривенного введения наблюдалась лишь тенденция (рис. 2). В группе больных, получавших какое-либо парентеральное железо, отмечена тенденция к снижению частоты общей сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в течение 1 года [20].

 

Рис. 2. Данные метаанализа результатов исследований по оценке влияния железа (III) карбоксимальтозата и других лекарственных форм железа для парентерального введения на частоту 1-й госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с группой контроля [20]. ДИ – доверительный интервал

Fig. 2. Meta-analysis of trials on the effect of ferric carboxymaltose and other pharmaceutical formulations of iron for parenteral administration on the frequency of 1^st hospitalization due to heart failure or mortality due to cardiovascular diseases compared to the control group [20]. CI – confidence interval

 

Поскольку кардиальная патология может наблюдаться у ряда больных с ЗНО, особенности тактики лечения которых предполагают в том числе и выполнение хирургического этапа, проблема дефицита железа у этой категории пациентов также актуальна и требует оптимального подхода к его коррекции.

Результаты исследований показали эффективность и управляемый профиль безопасности ЖКМ при лечении дефицита железа, сопровождающего многие заболевания (воспалительные заболевания кишечника, СН, ХБП и др.). Множество публикаций посвящено его применению в акушерско-гинекологической практике [19, 21–23].

R. Evstatiev и соавт. опубликовали результаты исследования, включившего 485 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и ЖДА (уровень гемоглобина 70–120 г/л у женщин; 70–130 г/л у мужчин; уровень сывороточного ферритина <100 мкг/л), распределенных на 2 группы [24]. В 1-й группе больным вводили ЖКМ (максимальная доза 1500 мг, разделенная на 2 инфузии), во 2-й – ЖСК (максимальная доза 2200 мг, рассчитанная по формуле Ганзони и разделенная на 11 инфузий). Первичная конечная точка – прирост уровня гемоглобина (≥20 г/л); вторичные конечные точки: разрешение анемии и нормализация уровня железа к 12-й неделе. В группе больных, получавших ЖКМ, прирост уровня гемоглобина и его нормализация достигались чаще по сравнению со 2-й группой (р = 0,004 и р = 0,015 соответственно). Оба лекарственных препарата железа характеризовались удовлетворительной переносимостью, управляемым профилем безопасности. Вместе с тем в группе больных, получавших ЖСК, чаще выявляли отклонения от запланированной суммарной дозы препарата по тем или иным причинам, в том числе, возможно, связанным с необходимостью более длительного лечения.

Таким образом, очевидны преимущества ЖКМ в виде более простой схемы дозирования, что наряду с большей эффективностью обеспечивает приверженность пациентов лечению, также крайне важную при наличии ЗНО, предполагающего проведение противоопухолевой терапии разной продолжительности и объема.

Бóльшая часть исследований по эффективности, безопасности внутривенных, а также пероральных лекарственных форм железа у больных с ЗНО посвящена коррекции его дефицита и ЖДА при колоректальном раке (КРР) на различных этапах терапии; меньшее число публикаций – другим ЗНО и гемобластозам. Возможно, это обусловлено разнородными когортами пациентов, различиями в патогенезе опухолей и подходах к противоопухолевой терапии [25–28].

Клиническая значимость дефицита железа и необходимость его лабораторной диагностики не вызывают сомнения, поскольку своевременная коррекция может уменьшить вероятность развития ЖДА.

В исследовании M. J. Wilson и соавт. из 339 больных, которым запланировано хирургическое лечение по поводу КРР, 10,3 % получили лучевую терапию, 5,6 % – комбинированное химиолучевое лечение, 2,4 % – химиотерапию [29]. Дефицит железа в предоперационном периоде диагностирован в 48,1 % наблюдений, при этом ФДЖ – в 15,3 %, АДЖ – в 3,7 %, а сочетание обоих типов – в 81 %. Анемия зафиксирована в 33,9 % наблюдений. Авторы отметили, что дефицит железа был статистически значимо связан с повышенной частотой послеоперационных осложнений (p = 0,07), чаще возникал у пожилых больных (p = 0,04), при правосторонней локализации опухоли (p <0,001) и распространенной стадии опухолевого процесса (p = 0,01). ФДЖ статистически значимо чаще наблюдался у пожилых пациентов (p = 0,03), а АДЖ – у больных с анемией (p = 0,02). Авторы подчеркнули необходимость мониторинга обмена железа для своевременной коррекции дефицита.

B. Y. Aktaş и соавт. опубликовали результаты исследования, в которое включены 1102 пациента (медиана возраста 60 лет) с ЖДА и ЗНО: у большинства из них определялись опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (46,3 %), реже – молочной железы (28,9 %), легкого (4,4 %) и др. [30]. ЗНО гемопоэтической ткани (гемобластозы) диагностированы в 2,8 % случаев. Диагноз ЖДА установлен на основании определения уровня гемоглобина (<120 г/л) в сочетании с низким уровнем ферритина (<30 мкг/л) или НТЖ <20 %. Преимущественно наблюдалась анемия I степени (69,3 %). Большинство (78,9 %) пациентов получали системную противоопухолевую терапию в течение 12 нед после парентеральной ферротерапии ЖКМ, медиана кумулятивной дозы составила 1000 мг. У 72,1 % больных уровень гемоглобина на фоне ферротерапии увеличился на 10 г/л и более. Различий в приросте уровня гемоглобина в зависимости от типа опухоли не отмечено. При оценке безопасности ЖКМ у 4 больных зафиксированы нежелательные явления (НЯ) в виде инфузионных реакций I–II степеней; у 3 пациентов отмечался кожный зуд.

В другом многоцентровом обсервационном исследовании оценено влияние ЖКМ на частоту гемотрансфузий у пациентов с раком толстой кишки и ЖДА. Из 266 больных 41,7 % получали ЖКМ (проспективный анализ) – 1-я группа; в 58,3 % наблюдений этот лекарственный агент не вводили (ретроспективный анализ) – 2-я группа. Медиана кумулятивной дозы ЖКМ в 1-й группе составила 1000 мг. Во 2-й группе пациенты получали пероральную ферротерапию в различных дозах. Обе группы были сходны по локализации опухоли, подходам к противоопухолевому лечению, включая хирургический этап. Результаты исследования продемонстрировали, что терапия ЖКМ приводила к снижению частоты гемотрансфузий по сравнению с больными 2-й группы (9,9 % против 38,7 %; р <0,001). Эти различия наблюдались в пери- и послеоперационных периодах и не зависели от типа хирургического доступа. Также средняя продолжительность госпитализации пациентов 1-й группы оказалась значительно меньше по сравнению с больными 2-й группы (p <0,001). Отмечена важная тенденция к снижению общего числа повторных хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в течение 30 дней наблюдения в группе больных, которые получали ЖКМ, по сравнению со 2-й группой (р = 0,311). При оценке профиля безопасности ни у одного больного введение ЖКМ не сопровождалось развитием серьезных побочных эффектов [31].

Влияние однократно введенной высокой дозы ЖКМ (1000 мг) на частоту гемотрансфузий у пациентов с КРР и анемией в предоперационном периоде продемонстрировано в исследовании B. D. Keeler и соавт. [32]. Авторы показали, что выполненная в амбулаторных условиях однократная инфузия ЖКМ в высокой дозе ассоциирована со значимым повышением уровня гемоглобина (медиана 16,6 г/л; p <0,001) во всей когорте больных и с уменьшением частоты гемотрансфузий. Гемотрансфузии в послеоперационном периоде проведены значительно реже исходно прогнозируемого числа (р <0,05).

Необходимость своевременной коррекции анемии в предоперационном периоде в первую очередь обусловлена неблагоприятным влиянием на прогноз ЗНО, увеличением вероятности развития послеоперационных осложнений и частоты послеоперационной смертности.

J. Huang и соавт. оценили прогностическую роль предоперационной анемии (подтвержденной уровнем гемоглобина <135 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин) при локализованной стадии папиллярного почечно-клеточного рака [33]. Согласно результатам анализа, предоперационная анемия явилась важным независимым прогностическим фактором, связанным с повышенным риском рецидива и смертности пациентов после оперативного вмешательства в объеме радикальной или частичной нефрэктомии (р <0,001) (рис. 3).

 

Рис. 3. Влияние предоперационной анемии на выживаемость без прогрессирования (а) и общую выживаемость (б) больных с локализованной стадией папиллярного почечно-клеточного рака [33]

Fig. 3. Effect of preoperative anemia on progression-free survival (а) and overall survival (б) of patients with local stage of papillary renal cell carcinoma [33]

 

В исследование R. Tokunaga и соавт. были включены 592 больных КРР с медианой наблюдения 45,1 мес [34]. У 43,2 % пациентов в предоперационном периоде диагностирована анемия (нормоцитарная, макроцитарная и микроцитарная). Предоперационная анемия была статистически значимо связана с более низкой общей (p <0,0001) (рис. 4, а) и безрецидивной (p <0,0001) (рис. 4, б) выживаемостью. Кроме того, значимое влияние на развитие рецидивов оказал микроцитарный характер анемии (p = 0,0372) (рис. 4, в).

 

Рис. 4. Влияние предоперационной анемии на прогноз у больных колоректальным раком: а – влияние уровня гемоглобина на общую выживаемость; б – влияние уровня гемоглобина на безрецидивную выживаемость; в – влияние микроцитарного характера анемии на безрецидивную выживаемость [34]

Fig. 4. Effect of preoperative anemia on prognosis in patients with colorectal cancer: а – effect of hemoglobin level on overall survival; б – effect of hemoglobin level on recurrence-free survival; в – effect of microcytic form of anemia on recurrence-free survival [34]

 

В ряде публикаций проведен сравнительный анализ эффективности лекарственных форм железа для внутривенного введения с пероральными препаратами, а также различных комплексов внутривенного железа, однако при ЗНО таких исследований немного.

Одно из таких исследований – анализ M. J. Laso-Morales и соавт., включивший 104 пациента с КРР и анемией в 1-е сутки послеоперационного периода после хирургического лечения [35]. В предоперационном периоде анемия зафиксирована у 81,2 % пациентов, из которых в 70,7 % случаев диагностирован дефицит железа. Больные рандомизированы на 2 группы: в 1-й уровень гемоглобина составлял <100 г/л, во 2-й – ≥100 г/л. В каждой группе пациенты получали либо ЖКМ в однократной дозе 1000 мг, либо ЖСК в дозе 200 мг каждые 48 ч до кумулятивной дозы, рассчитанной согласно формуле Ганзони. Большинство пациентов, получавших ЖСК, были выписаны из стационара до получения суммарной дозы. Основная конечная точка исследования – изменение концентрации гемоглобина на 30-й день после операции. Вторичные конечные точки включали показатели уровня сывороточного железа, необходимость в гемотрансфузиях, осложнения и продолжительность пребывания в стационаре. Результаты показали отсутствие различий в обеих группах по среднему изменению концентрации гемоглобина на 30-й день послеоперационного периода (p = 0,52), необходимости в гемотрансфузиях и продолжительности пребывания в стационаре. Наряду с этим в группе больных, получавших ЖКМ, наблюдалось большее изменение уровня ферритина с 1-го по 30-й день наблюдения. Кроме того, в группе ЖКМ зафиксирована меньшая частота инфекционных эпизодов по сравнению с больными, получавшими ЖСК: 9,8 % против 37,2 % соответственно. Инфекционные эпизоды в группе ЖСК представлены преимущественно интраабдоминальными (абсцессы) и инфекциями мочевыводящих путей. Значимых инфузионных реакций ни в одной из групп не отмечено. Авторы подчеркнули, что, несмотря на парентеральную ферротерапию, необходимость в гемотрансфузиях (в раннем послеоперационном периоде) сохранялась ввиду особенностей фармакокинетики и фармакодинамики внутривенных форм железа. Полученные в данном исследовании результаты позволяют сделать выбор в пользу высокостабильного комплекса ЖКМ, что крайне важно у больных в послеоперационном периоде для снижения частоты развития инфекционных осложнений. Кроме того, выбор в пользу ЖКМ у онкологических пациентов обоснован тем, что у многих из них имеются сопутствующие ССЗ, ХБП, воспалительные заболевания ЖКТ.

Сравнение эффективности ЖКМ и перорального железа для коррекции предоперационной ЖДА у больных КРР представлено в исследованиях B. D. Keeler и соавт., K. Talboom и соавт. [36, 37]. В 1-м отмечены преимущества использования ЖКМ в виде статистически значимо большей медианы роста уровня гемоглобина (р <0,001), сывороточного ферритина (р <0,001) и НТЖ (р <0,001) перед оперативным вмешательством. В группе больных, получавших пероральное железо, анемия сохранялась в 90 % наблюдений, в то время как в группе ЖКМ – в 75 % (р = 0,048). Во 2-м рандомизированном исследовании пациентам проводили терапию ЖКМ (1000–2000 мг) в среднем за 14 дней до оперативного вмешательства, а прием перорального железа начинали за 19 дней. При оценке эффекта через 14 дней лечения статистически значимых различий в уровне нормализованного гемоглобина по группам не зафиксировано (р = 0,83), однако при повторной оценке через 30 дней в группе больных, получавших ЖКМ, нормальный уровень гемоглобина диагностировали статистически значимо чаще (р <0,0001).

Помимо развития в пред- и послеоперационном периоде у больных с ЗНО, дефицит железа может проявляться в процессе лекарственного противоопухолевого лечения как солидных опухолей, так и гемобластозов. В случае если пациенты получают эритропоэзстимулирующую терапию по поводу АХЗ, необходимо проводить динамическое лабораторное исследование показателей обмена железа для своевременной коррекции его дефицита. Согласно клиническим рекомендациям, в этой ситуации также целесообразно применять препараты железа для парентерального введения [3, 12, 13].

В проспективное исследование T. Steinmetz и соавт. были включены 420 пациентов с ЗНО [38]. Медиана наблюдения составила 11 нед, медиана уровня гемоглобина – 100 г/л. Более чем у половины больных оценены показатели обмена железа. У большинства (91,2 %) пациентов диагностированы солидные опухоли, при этом в 61 % наблюдений – метастатические. У 8,8 % пациентов определялись гемобластозы. Большинству (74,3 %) больных на момент включения в исследование проводили цитостатическую терапию, а 17,1 % не получали лечения по поводу ЗНО. До включения в исследование в 13,1 % случаев проводили гемотрансфузии, в 8,3 % – введение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП), в 4 % – ферротерапию (внутривенная либо пероральная). В процессе исследования 83 % больных получали терапию ЖКМ (медиана суммарной дозы 1000 мг) без введения ЭСП. К 5-й неделе наблюдения в группе больных, получавших ЖКМ, медиана уровня гемоглобина была стабильна и сопоставима с таковой в группе пациентов, которым ЖКМ вводили в сочетании с ЭСП, – 110–120 г/л. К концу исследования в обеих группах также наблюдалась сопоставимая медиана уровня гемоглобина. Авторы отметили преимущество ЖКМ, проявляемое в снижении необходимости в гемотрансфузиях. Опираясь на результаты исследования, они подчеркнули, что наибольшую пользу от парентеральной ферротерапии получат те больные, у которых исходный уровень сывороточного ферритина составляет <100 мкг/л, поскольку в данной группе пациентов отмечено более быстрое повышение уровня гемоглобина. В связи с этим ферритин возможно рассматривать как прогностический маркер ответа на антианемическую терапию. НЯ зарегистрированы только у 2,3 % пациентов и включали нарушение функций ЖКТ.

Эффективность ЖКМ у больных с ЗНО, получающих цитостатическую терапию, подтверждена в ряде других исследований. Отмечены статистически значимые преимущества парентеральной ферротерапии этим лекарственным агентом (суммарная доза 1500 мг) в виде поддержания определенного уровня гемоглобина и 3-кратного увеличения времени до начала снижения уровня гемоглобина и частоты гемотрансфузий по сравнению с группой пациентов, которым ЖКМ в процессе противоопухолевой терапии не вводили [39, 40].

Эффективность и безопасность применяемых в клинической практике препаратов железа для внутривенного введения обусловлены молекулярной массой, составом и стабильностью комплекса. Так, недостатком декстрана железа является высокая частота развития аллергических реакций, что ограничивает его использование. Комплекс глюконата железа менее стабилен, при его введении быстрее происходит высвобождение железа с развитием токсических эффектов. Сахарозный комплекс обладает хорошим профилем безопасности, но его максимально допустимая однократная доза составляет 500 мг/нед с продолжительностью введения не менее 3,5 ч, что в ряде случаев может ограничивать его использование, в том числе за счет меньшей приверженности лечению. Олигоизомальтозный комплекс обеспечивает контролируемое медленное высвобождение биодоступного железа наряду с небольшим риском образования свободного железа, в связи с чем может применяться в высоких дозах (в течение 60 мин).

Результаты прямого сравнения парентеральных препаратов железа в литературе ограниченны. Данные о сравнении эффективности и безопасности ЖКМ, ЖСК и пероральных препаратов железа в лечении ЖДА представлены в метаанализе, включившем 14 рандомизированных клинических исследований и 3933 пациента, которые получали ЖКМ, ЖСК, пероральное железо либо ничего из перечисленного (группа плацебо). ЖДА была обусловлена ХБП, кровопотерями при акушерских ситуациях, заболеваниями ЖКТ, ССЗ (в частности, СН). ЖКМ вводили однократно в дозе 1000 мг. Сравнивали в основном ЖКМ и пероральные железосодержащие препараты. В период наблюдения 1–24 нед у больных, получавших ЖКМ, по сравнению с пациентами, которым проводили лечение пероральными средствами, наблюдали большее увеличение средних уровней гемоглобина, ферритина и НТЖ. При оценке НЯ нарушения функций ЖКТ (запоры, тошнота, рвота, диарея) отмечались чаще при лечении пероральными средствами. В данный метаанализ было включено исследование по сравнению эффективности ЖКМ с ЖСК у пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ, результаты которого показали преимущество ЖКМ в виде более частой нормализации уровня гемоглобина [41].

Цель исследования I. Hussain и соавт. – сравнение эффективности и безопасности ЖКМ с декстраном железа при лечении ЖДА. Результаты показали, что наряду с отсутствием значимых различий в эффективности выявлены преимущества ЖКМ в безопасности [42]. Реакции гиперчувствительности в группе пациентов, получавших ЖКМ, не зарегистрированы ни у одного больного против 10,3 % наблюдений в другой группе (р = 0,003). Частота кожных реакций также была статистически значимо ниже при лечении ЖКМ по сравнению с декстраном железа: 7,3 и 24,4 % соответственно (р = 0,004).

При сравнении ЖКМ с декстраном железа, ЖСК и глюконатом железа анафилактические реакции на первые 10 тыс. введений, развившиеся в течение суток после инфузии, наблюдались в 0,8; 9,8; 1,2; 1,5 случая соответственно. При этом госпитализация для купирования анафилактических реакций потребовалась только пациентам, получавшим декстран [43].

Оценка НЯ, проявляемых в виде анафилактических реакций или шока, при использовании внутривенных препаратов железа в реальной клинической практике проведена H. Trumbo и соавт. [44]. Авторы также продемонстрировали преимущество ЖКМ, показав, что эти НЯ развились в 8,77 случая при его введении и не завершились смертельными исходами. В то же время при использовании декстрана или ЖСК анафилактические реакции диагностированы в 37,8 и 17,6 случая соответственно, из которых летальными оказались 4,5 и 4,7 % наблюдений соответственно.

Механизм действия железа (III) карбоксимальтозата Фармакокинетика. Фармакодинамика

Лекарственный препарат железа карбоксимальтозат представляет собой раствор для внутривенного введения 50 мг/мл: флаконы по 2 и 10 мл [45, 46]. Раствор содержит трехвалентное железо (Fe³⁺) в виде высокостабильного комплекса, состоящего из железогидроксидного ядра, окруженного углеводной оболочкой – лигандом (карбоксимальтоза), благодаря которой в физиологических условиях не происходит выделения ионного железа и не индуцируются реакции окислительного стресса, а осуществляется контролируемый транспорт утилизируемого железа. Ядро поглощается макрофагами ретикулоэндотелиальной системы и поступает в лизосомы, где Fe³⁺ преобразуется в двухвалентное железо (Fe²⁺), которое транспортируется с помощью белка-транспортера DMT1 через эндолизосомальную мембрану и может быть включено в состав ферритина или выведено из макрофага трансмембранным белком ферропортином. Fe²⁺ окисляется церулоплазмином до Fe³⁺, которое в крови связывается с трансферрином и транспортируется к местам утилизации (рис. 5).

 

Рис. 5. Структура железа карбоксимальтозата (а) и механизм действия (б) (адаптировано из [45]). РЭС – ретикулоэндотелиальная система

Fig. 5. Structure of ferric carboxymaltose (а) and its mechanism of action (б) (adapted from [45]). RES – reticuloendothelial system

 

В менее стабильных комплексах железо быстро высвобождается, что приводит к высокому уровню насыщения трансферрина (60–100 %) и образованию железа, не связанного с трансферрином, обладающего высокой токсичностью, что отражается на профиле безопасности лекарственного агента.

Утилизация железа эритроцитами быстро увеличивалась в течение первых 6–9 дней после введения ЖКМ, затем медленнее. При этом в первые 8 ч после введения лекарственного препарата железо преимущественно поступало в костный мозг по сравнению с другими органами и происходила его быстрая и эффективная утилизация для гемопоэза.

В фармакокинетических исследованиях отмечено дозопропорциональное выведение ЖКМ из сыворотки крови без признаков насыщения при дозах до 1000 мг. Период полувыведения (T_1/2) варьировал от 7 до 12 ч. Среднее время нахождения препарата в организме составляло 11–18 ч. Выведение железа почками незначительно.

Показания к применению

1. Лечение дефицита железа (включая ЖДА) в том случае, когда пероральные препараты железа неэффективны или не могут быть использованы. Диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями.
2. Лечение дефицита железа при необходимости быстрого восполнения его уровня.

Дозы и режим применения

Режим дозирования ЖКМ определяется исходя из оценки индивидуальной потребности в железе с учетом уровня гемоглобина и массы тела пациента после подтверждения дефицита железа лабораторными методами (табл. 1).

 

Таблица 1. Определение потребности в железе с учетом уровня гемоглобина и массы тела

Table 1. Determination of iron requirement considering hemoglobin level and body mass

Уровень гемоглобина, г/л Hemoglobin level, g/L	Потребность в железе, мг Iron requirement, mg
	Масса тела 35–70 кг Body mass 35–70 kg	Масса тела >70 кг Body mass >70 kg
<100	1500	2000
100–140	1000	1500
>140	500	500

 

У взрослых и подростков в возрасте от 14 лет при разовом введении препарата ЖКМ не должны превышаться следующие уровни:

• 15 мг железа/кг массы тела (при внутривенной струйной инъекции) или 20 мг железа/кг массы тела (при внутривенной инфузии);
• 1000 мг железа (20 мл препарата ЖКМ).

Максимальная рекомендуемая суммарная доза препарата ЖКМ составляет 1000 мг железа (20 мл препарата) в неделю. Если общая потребность в железе выше, то вводить дополнительную дозу следует как минимум через 7 дней после введения первой.

Минимальное время введения путем внутривенной инфузии 10 и 20 мл ЖКМ на 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия составляет 15 мин, введение тест-дозы не требуется (табл. 2).

 

Таблица 2. Режим дозирования железа (III) карбоксимальтозата (ЖКМ) при внутривенной инфузии

Table 2. Ferric carboxymaltose (FCM) dosing regimen for intravenous infusion

Доза ЖКМ, мл FCM dose, mL	Доза железа, мг Iron dose, mg	Количество стерильного 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций, мл Amount of sterile 0.9 % sodium chloride solution for injections, mL	Минимальное время введения, мин Minimal administration time, min
>2–4	100–200	50	Не предписывается Not prescribed
4–10	>200–500	100	6
>10–20	>500–1000	250	15

 

У детей и подростков в возрасте 1–13 лет при разовом введении препарата ЖКМ не должны превышаться следующие уровни:

• 15 мг железа/кг массы тела;
• 750 мг железа (15 мл препарата ЖКМ).

Максимальная рекомендуемая суммарная доза препарата ЖКМ составляет 750 мг железа (15 мл препарата) в неделю. Если общая потребность в железе выше, то вводить дополнительную дозу следует как минимум через 7 дней после первой.

Оценку уровня гемоглобина необходимо проводить не ранее чем через 4 нед после последнего применения препарата ЖКМ. Если необходимо дальнейшее восполнение запасов железа, то потребность в железе рассчитывается повторно.

Профиль безопасности

Железа (III) карбоксимальтозат характеризуется управляемым профилем безопасности. Среди НЯ наиболее часто наблюдается тошнота; редко и нечасто – реакции в месте инъекции/инфузии, гипофосфатемия (кратковременная), головная боль, «приливы» к лицу, головокружение и артериальная гипертензия. Риск развития реакций гиперчувствительности (в том числе анафилактических) при введении ЖКМ увеличивается у пациентов с аллергическими реакциями, тяжелой астмой, экземой или другой атопической аллергической реакцией, а также с иммунными заболеваниями (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) или инфекциями [45–47].

Результаты исследований эффективности и безопасности ЖКМ показали, что препарат быстро повышает уровень гемоглобина и пополняет запасы железа в различных популяциях больных с дефицитом железа и ЖДА.

В реальной клинической практике эффективность и переносимость ЖКМ оценены в обсервационном проспективном исследовании, включившем 367 пациентов с ЗНО и ЖДА либо дефицитом железа. Медиана уровня гемоглобина составила 10,3 г/дл, НТЖ – 13 %, сывороточного ферритина – 245 мкг/л. У большинства больных диагностированы опухоли ЖКТ (36 %) и молочной железы (23,2 %); гемобластозы выявлены в 1,9 % наблюдений. В 69,2 % случаев ЖКМ вводили однократно, причем в 64,3 % – без дополнительного назначения ЭСП. Медиана суммарной дозы ЖКМ составила 1000 мг. Через 1 мес терапии ЖКМ наблюдалось повышение уровня гемоглобина >11 г/дл, НТЖ >20 %; в течение 3 мес наблюдения у больных, получавших ЖКМ в монорежиме или в сочетании с ЭСП, уровень гемоглобина составил >11 г/дл. В обеих группах исходный уровень гемоглобина за 3 мес до 1-го введения ЖКМ был одинаковым, но у пациентов, получавших ЭСП, уровень гемоглобина к моменту начала парентеральной ферротерапии значительно снизился по сравнению с таковым в другой группе (9,9 г/дл против 10,7 г/дл; р = 0,007). Реакций гиперчувствительности при введении ЖКМ в исследовании не зафиксировано. Авторы сделали выводы об эффективности, удовлетворительной переносимости, а также экономической целесообразности раннего назначения ЖКМ ввиду снижения частоты гемотрансфузий и необходимости в дополнительном введении ЭСП [48].

Далее представлены результаты клинических наблюдений об успешном применении ЖКМ у коморбидных пациентов. Выбор в пользу этой лекарственной формы железа для внутривенного введения сделан на основании персонализированного подхода, что позволило значительно улучшить качество жизни.

Клинический случай 1

Пациентка Ж., 87 лет, наблюдается кардиологом. Основной диагноз: мультифокальный атеросклероз. Атеросклероз брахиоцефальных артерий (стеноз левой внутренней сонной артерии 45 %). Атеросклероз артерий нижних конечностей. Состояние после баллонной ангиопластики и стентирования артерий левой голени от 2018 г. Гипертоническая болезнь III стадии. Артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений – 4. Сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень гликированного гемоглобина <8,0 %. Осложнения: диабетическая и гипертоническая нефропатия. ХБП С3а (скорость клубочковой фильтрации 45 мл/мин/1,73 м²). Диабетическая дистальная сенсомоторная полинейропатия. Сопутствующие заболевания: мочекаменная болезнь.

Согласно медицинской документации, в течение 2 лет в клинических анализах крови пациентки отмечалась нормохромная нормоцитарная анемия (уровень гемоглобина – 100–115 г/л; объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, цветовой показатель не изменены). Концентрация сывороточного ферритина – 190–200 мкг/л, сывороточного железа – 3,5 мкмоль/л, трансферрина – 1,63 г/л. В настоящее время пациентка отмечает слабость, ограничение двигательной активности. Результаты лабораторных анализов: уровень гемоглобина – 96 г/л; цветовой показатель – 0,96; средний объем эритроцита – 96 фл; среднее содержание гемоглобина в эритроците – 32,1 пг; уровень эритроцитов – 2,9 × 10¹²/л; гематокрит – 30,2 %; уровень тромбоцитов 153 × 10⁹/л, лейкоцитов – 7,5 × 10⁹/л, витамина В₁₂ – 383 пг/мл, витамина В₉ – 8,8 нг/мл, эритропоэтина – 19,2 мМЕ/мл; латентная железосвязывающая способность сыворотки крови – 38,4 мкмоль/л; НТЖ – 9 %; уровень сывороточного железа – 3,8 мкмоль/л, ферритина – 79 мкг/л. При обследовании ЖКТ данных о кровопотере не получено.

С учетом наличия у пациентки сердечно-сосудистой патологии, а также ХБП с умеренно сниженной глобальной функцией почек можно судить о развитии АХЗ с сопутствующим АДЖ. Оптимальная терапия выбора в этой ситуации – парентеральное железо. Пациентке введено 1000 мг ЖКМ путем внутривенной инфузии, суммарная доза распределена на 5 введений по 200 мг с интервалом между введениями 4 дня. Лечение проведено с удовлетворительной переносимостью, отсутствием НЯ и положительным эффектом в виде уменьшения слабости, нарастания двигательной активности, а также лабораторного увеличения концентрации гемоглобина до 116 г/л и сывороточного железа до 15 мкмоль/л. Отмечено увеличение концентрации сывороточного ферритина до 674 мкг/л, что может быть связано с развитием эпизода инфекции мочевыводящих путей на фоне мочекаменной болезни, по поводу чего проводилась антимикробная, противовоспалительная терапия.

По данным ряда авторов, анемия нередко развивается у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как с нормальной функцией почек, так и с ХБП, увеличивая риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений и ухудшая качество жизни. Большая частота анемии (уровень гемоглобина <110 г/л) выявляется у больных с ХБП III стадии, диабетической нефропатией, а в основе патогенеза лежит нарушение выработки эритропоэтина вследствие микрососудистых осложнений в почках.

Возникновение анемии обусловлено многими факторами, в частности возрастом, уровнем гликемического контроля, длительностью сахарного диабета, скоростью клубочковой фильтрации [49–53].

В представленном наблюдении своевременная диагностика АДЖ и последующая парентеральная ферротерапия у пациентки группы высокого риска с мультиморбидной патологией могут снизить вероятность развития осложнений, а разработка алгоритма мониторинга показателей обмена железа, почечной функции и гликемического профиля – своевременно выявлять признаки прогрессирования и проводить коррекцию.

Клинический случай 2

Пациентка Л., 78 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST от 08.06.2023. Состояние после стентирования правой коронарной артерии от 09.06.2023. Гипертоническая болезнь III стадии. Артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений – 4. Инфаркт головного мозга от 27.08.2023.

Пациентка обратилась за консультацией гематолога в связи с лабораторными изменениями в клиническом анализе крови, который был выполнен для обследования по поводу планируемой коронарографии с последующим стентированием передней межжелудочковой артерии. Результаты клинического анализа крови: уровень гемоглобина – 97 г/л; гематокрит – 32 %; цветовой показатель – 0,82; количество эритроцитов – 3,5 × 10¹²/л; средний объем эритроцитов – 90,9 фл; среднее содержание гемоглобина в эритроците – 27,5 пг; количество тромбоцитов – 259 × 10⁹/л, лейкоцитов – 13 × 10⁹/л, нейтрофилов – 6,35 × 10⁹/л, лимфоцитов – 6,6 × 10⁹/л, палочкоядерных нейтрофилов – 1 %, сегментоядерных нейтрофилов – 47 %, эозинофилов – 1 %, моноцитов – 1 %, лимфоцитов – 50 %.

Для уточнения генеза анемии и абсолютного лимфоцитоза исследован обмен железа, определена концентрация витаминов В₁₂ и В₉ в сыворотке крови, а также выполнено иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии. Результаты дообследования: уровень сывороточного железа – 4,3 мкмоль/л, ферритина – 16,78 мкг/л, трансферрина – 3,25 г/л; НТЖ – 7 %; концентрация витамина В₁₂ – 426 пг/мл, витамина В₉ – 3,3 нг/мл. Согласно результатам иммунофенотипирования, количество клеток с фенотипом В-клеточного лимфолейкоза увеличено до 1990 кл/мл, что недостаточно для установления данного диагноза. Заключение: моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Результаты ультразвукового исследования: размеры селезенки в пределах нормальных значений, обнаружены множественные увеличенные периферические лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы с сохранной структурой и максимальным размером 20 × 10 мм. По данным эзофагогастродуоденоскопии диагностированы эрозивный гастрит и эрозивный бульбит.

На основании результатов комплексного обследования установлен диагноз: моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. АХЗ с АДЖ/ЖДА. Фолиеводефицитная анемия.

С учетом необходимости быстрого восполнения дефицита железа, наличия эрозивного поражения ЖКТ, предполагающего нарушение всасывания, пациентке введен ЖКМ – 2 внутривенные инфузии по 500 мг с интервалом 5 дней – и начат прием фолиевой кислоты (по 1 мг внутрь ежедневно). Лечение проведено с удовлетворительной переносимостью, отсутствием НЯ. Через 4 нед после введения суммарной дозы уровень гемоглобина составил 120 г/л, что позволило выполнить запланированное вмешательство.

В представленном наблюдении диагностированный моноклональный В-клеточный лимфоцитоз ввиду патогенетических особенностей не может явиться причиной АХЗ. Заболевание предполагает мониторинг лимфоцитоза, лимфаденопатии, цитопении, свидетельствующих о прогрессировании в хронический лимфолейкоз или другое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание [54–56]. С другой стороны, у пациентки имелись сопутствующая кардиальная патология и эрозивные изменения в ЖКТ, в связи с чем можно судить либо о развитии АХЗ с АДЖ, либо о ЖДА. В пользу АХЗ свидетельствовал нормоцитарный характер анемии, в пользу ЖДА – гипохромия эритроцитов. Несмотря на трудности в установлении окончательного генеза анемии, развитие АДЖ у пациентки с заболеваниями сердечно-сосудистой системы определило целесообразность использования ЖКМ.

Клинический случай 3

Пациентка Б., 68 лет, госпитализирована в отделение интенсивной терапии с диагнозом:

• коронавирусная инфекция COVID-19;
• ЗНО толстой кишки с метастазами в печени, внутрибрюшные лимфатические узлы. Паренхиматозная? гемолитическая? желтуха. Анемия тяжелой степени;
• ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз коронарных артерий со стенозами до 70 %. Перенесенный инфаркт миокарда 2-го типа (08.2023). Врожденный порок сердца, двустворчатый аортальный клапан. Критический аортальный стеноз. Гипертоническая болезнь III стадии. Артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений – 4.

Состояние пациентки при поступлении было тяжелым, ее беспокоили одышка, тошнота, рвота, наличие крови при дефекации. При осмотре больной отмечалась иктеричность кожных покровов. Тяжесть состояния определялась СН вследствие тяжелого комбинированного аортального порока, гипербилирубинемией смешанного генеза (гемолитического, паренхиматозного), выраженным цитолизом, гипокоагуляцией, анемическим синдромом тяжелой степени (постгеморрагического, гемолитического генеза).

Результаты клинического анализа крови: уровень гемоглобина – 67 г/л; цветовой показатель – 0,7; гематокрит – 22 %; средний объем эритроцитов – 77,8 фл; среднее содержание гемоглобина в эритроците – 23,6 пг; количество лейкоцитов – 6 × 10⁹/л, тромбоцитов – 120 × 10⁹/л. Результаты биохимического анализа крови: уровень общего билирубина – 118 мкмоль/л, прямого билирубина – 60 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы – 438 Ед/л, аспартатаминотрансферазы – 723 Ед/л, лактатдегидрогеназы – 1007 Ед/л, трансферрина – 2,74 г/л, железа – 3,6 мкмоль/л, ферритина – 22 мкг/л; общая железосвязывающая способность сыворотки – 78,8 мкмоль/л; НТЖ – 4,6 %; прямая проба Кумбса – положительная; концентрация витамина В₉ – 9,3 нг/мл, витамина В₁₂ – 2974 пг/мл.

С учетом клинико-лабораторных и инструментальных данных установлен сочетанный генез анемии: ЖДА, развившаяся вследствие наличия ЗНО толстой кишки, и аутоиммунная гемолитическая анемия, подтвержденная присутствием антиэритроцитарных антител в сыворотке крови. В пользу аутоиммунного характера анемии свидетельствовали гипербилирубинемия и значительное увеличение уровня лактатдегидрогеназы. Пациентке проводили комплексную интенсивную терапию, включавшую введение противовирусных агентов, моноклональных антител, гастро- и гепатопротекторов. С учетом лабораторных признаков гемолиза с патогенетической целью вводили глюкокортикостероиды.

Поскольку выполнение гемотрансфузий не представлялось возможным вследствие наличия гемолиза, терапией выбора явилось парентеральное введение ЖКМ – однократная внутривенная инфузия 1000 мг. На фоне комплексной терапии отмечена значительная положительная динамика в виде улучшения общего состояния пациентки, уменьшения цитолиза, значительного снижения уровня билирубина, нормализации уровня лактатдегидрогеназы и сывороточного ферритина. Концентрация гемоглобина оставалась низкой (70 г/л) наряду с положительной прямой пробой Кумбса, в связи с чем продолжена терапия глюкокортикостероидами.

В представленном клиническом наблюдении вирус COVID-19, потребовавший госпитализации, диагностирован у пациентки, входящей в группу высокого риска из-за наличия ЗНО и сопутствующей кардиальной патологии. Наличие признаков гемолиза не позволило выполнить гемотрансфузии для купирования клинико-лабораторной картины анемического синдрома. Поскольку анемия с дефицитом железа является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ, а метаболизм железа играет одну из ведущих ролей в развитии ишемии миокарда и СН, введение парентерального железа в этой ситуации явилось обоснованным, что полностью согласуется с данными литературы [57–60].

Возможно, что лабораторные признаки выраженного цитолиза, гипербилирубинемия, гипокоагуляция были обусловлены как гепатотоксическим воздействием вируса (COVID-19-ассоциированное повреждение печени), так и присоединением аутоиммунного гепатита, требующего дополнительного обследования. Диагностированная аутоиммунная гемолитическая анемия также может быть следствием воздействия вируса COVID-19, патогенетические механизмы которого продолжают изучаться. Вместе с тем базисной терапией и аутоиммунной гемолитической анемии, и аутоиммунного гепатита являются глюкокортикостероиды [61–63].

С учетом тяжести состояния пациентки и мультиморбидной патологии назначенная в кратчайшие сроки с учетом изложенного комплексная терапия, основанная на персонализированном подходе, привела к значительному улучшению и позволила запланировать консультацию онколога в одном из ведущих медицинских учреждений г. Москвы для определения оптимальной тактики лечения ЗНО толстой кишки.

Заключение

Проблема анемии и дефицита железа у больных с ЗНО на разных этапах противоопухолевого лечения остается актуальной в первую очередь ввиду особенностей патогенеза, необходимости учета сопутствующих заболеваний, совокупная оценка которых с применением персонализированного подхода может способствовать своевременной коррекции дефицита железа.

Благодаря высокой эффективности ЖКМ, характеризующейся быстрым увеличением концентрации гемоглобина и пополнением запасов железа, наряду с управляемым профилем безопасности и возможностью использования в однократной высокой дозе применение этого лекарственного агента не только у больных с ЗНО, но и в других популяциях пациентов является обоснованным, повышает качество жизни и приверженность лечению.

About the authors

Yulia E. Ryabukhina

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies

Author for correspondence.
Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8443-8816
Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081

P. A. Zeynalova

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1564-424X

Department of Oncology

Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

M. M. Davydov

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companies; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: gemonk.yur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5038-9307

Department of Oncology

Russian Federation, 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region, 143081; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

References

Supplementary files