Infantile hemangioma: from diagnosis to treatment. Literature review

Full Text

Введение

Инфантильная, или младенческая, гемангиома (ИГ) – самая распространенная доброкачественная сосудистая опухоль у детей: она поражает примерно 5 % новорожденных [1, 2].

Основные факторы риска развития заболевания: женский пол (соотношение мужчин и женщин – 1:3), низкая масса тела при рождении, многоплодная беременность, преждевременные роды, терапия прогестероном, а также наличие в семейном анамнезе аномалий сосудистой системы [3].

Этиология

Патогенез ИГ изучен не полностью, однако существует несколько теорий возникновения заболевания [4]. Гипоксическая теория рассматривается как наиболее вероятная: вследствие гипоксического стресса происходит гиперэкспрессия ангиогенных факторов, в частности индуцируемого гипоксией 1α, который увеличивает транскрипцию нижестоящих генов-мишеней, таких как переносчик глюкозы эритроцитарного типа 1 (glucose transporter type 1 (GLUT-1)) и фактора роста эндотелиальных сосудов. Также тканевая ишемия может стимулировать эндотелиальные клетки – предшественники костного мозга, что приводит к местному васкулогенезу или ангиогенезу.

Классификация

Основой для классификации ИГ служат глубина распространения процесса и анатомическое расположение образования (табл. 1) [5–8].

 

Таблица 1. Классификация инфантильной гемангиомы (ИГ)

Table 1. Classification of infantile hemangioma (IH)

Наименование Name	Топография Topography	Клинические особенности Clinical features	Частота встречаемости, % Incidence, %
По глубине распространения Per depth
Поверхностная (кожная) Superficial (cutaneous)	Расположена на поверхности кожи Located on the skin surface	ИГ имеет ярко-красное окрашивание, бугристое строение с краями, выступающими над здоровой кожей IH has bright red color, bulging structure with margins raised above healthy skin	≈50–60
Глубокая (подкожная) Deep (subcutaneous)	Локализуется в глубоких слоях дермы и гиподерме Occupies both dermis and hypodermis	Образование имеет четкие границы. Для глубокой ИГ характерен цианотичный окрас с расширенной венозной сетью Combines features of superficial and deep IH with cyanotic color around the superficial component	≈15
Смешанная Mixed	Занимает всю дерму и гиподерму Occupies both dermis and hypodermis	Сочетает особенности поверхностной и глубокой ИГ с цианотичным окрасом вокруг поверхностного компонента Combines features of superficial and deep IH with cyanotic color around the superficial component	≈25–35
На основе анатомического расположения Per anatomic location
Очаговая (фокальная) Focal	ИГ исходит из центральной фокальной точки IH extends from a central focal point	Отсутствуют Absent	≈65–76
Сегментарная Segmental	Затрагивает определенный анатомический сегмент Occupies a specific anatomical segment	Часто ассоциирована с синдромальными вариантами ИГ Is frequently associated with syndromic types of IH	≈17
Мультифокальная Multifocal	Очаговые поражения, которые вовлекают более 1 анатомического участка Focal lesions involving more than 1 anatomical area	Может быть маркером внекожного заболевания, печень – наиболее часто поражаемый орган Can be a marker of extracutaneous disease, liver is the most frequently affected organ	≈3–7

 

Развитие

В развитии ИГ выделяют 3 фазы: I – пролиферации, II – ранней инволюции, III – поздней инволюции [9].

Фаза I характеризуется большим количеством быстро делящихся эндотелиальных клеток, перицитов, тучных клеток и интерстициальных дендритных клеток. В фазе II происходят увеличение количества тучных клеток, апоптотических телец, уменьшение числа митозов, поврежденных капилляров и эндотелиальных клеток. По мере того как инволюция переходит в позднюю фазу (фаза III), количество эндотелиальных клеток, тучных клеток и сосудистых каналов постепенно уменьшается с замещением рыхлой волокнистой или фиброзно-жировыми тканями.

Пик роста ИГ происходит в течение первых 3 мес жизни ребенка, наиболее быстрое увеличение наблюдается между 5,5 и 7,5 нед после рождения. Как правило, ИГ вступают в фазу естественной регрессии примерно в возрасте 1 года, которая длится в течение нескольких лет. Полная регрессия происходит в среднем в возрасте 3,5 года. При этом более глубокие ИГ, как правило, обнаруживаются позже и демонстрируют гораздо более длительный цикл роста [10, 11].

Диагностика

Установление диагноза ИГ в большинстве случаев основывается только на клинической картине. Биопсия и патологоанатомическая диагностика требуются в том случае, если специалист сомневается в диагнозе и необходимо дифференцировать образование от пограничных или злокачественных сосудистых опухолей, таких к эпителиоидная гемангиоэндотелиома, ангиосаркома [12]. В некоторых случаях следует провести дополнительное обследование в виде инструментальных (визуализирующих) методов, лабораторной диагностики, офтальмологического осмотра (табл. 2) [13].

 

Таблица 2. Дополнительные методы диагностики у детей с инфантильной гемангиомой (ИГ)

Table 2. Additional diagnostic methods in children with infantile hemangioma (IH)

Исследование Examination	Показания к проведению Indications	Цель Goal
Ультразвуковое исследование с допплерографией Doppler ultrasonography	Глубокая и/или мультифокальная ИГ Deep and/or multifocal IH	Первичное визуализирующее исследование, когда диагноз ИГ не определен Primary visualization examination when IH diagnosis is not confirmed
	ИГ печени Hepatic IH	Оценка размеров и риска летального исхода Evaluation of the size and mortality risk
	PHACES-синдром (рис. 1) [14] PHACES syndrome (Fig. 1) [14]	Исключение скрытого спинального дизрафизма Rule out of hidden spinal dysraphism
	Срединная ИГ пояснично-крестцовой области Midline lumbosacral IH	Выявление аномалий почек и мочеполовой системы Diagnosis of kidney and urogenital abnormalities
	Дифференциальная диагностика других сосудистых аномалий Differential diagnosis with other vascular abnormalities
Эхокардиография Echocardiography	Большая или мультифокальная ИГ Large and multifocal IH	Исключение сердечной недостаточности Rule out of heart failure
	PHACES-синдром PHACES syndrome	Диагностика аномалии сердца или аорты Diagnosis of heart or aorta abnormalities
	ИГ пояснично-крестцовой области Lumbosacral IH
МРТ MRI	Семейная форма ИГ Familial IH	МРТ головы и шеи при больших сегментарных ИГ лица или кожи головы для оценки распространенности процесса MRI of the head and neck for large segmental IH of the face or head skin for evaluation of process advancement
	ИГ пояснично-крестцовой области Lumbosacral IH	МРТ позвоночника при пояснично-крестцовой ИГ для определения размеров образования MRI of the spine for lumbosacral IH for evaluation of the lesion size
	PHACES-синдром PHACES syndrome
Офтальмологический осмотр Eye examination	Периорбитальная ИГ Periorbital IH	Обнаружение аномалий развития глаз и офтальмологических нарушений Detection of eye development abnormalities and ophthalmologic problems
	PHACES-синдром PHACES syndrome
Расширенная коагулограмма Extended coagulation testing	Мультифокальная внутрипеченочная ИГ Multifocal and intrahepatic IH	Исключение диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии Rule out disseminated intravascular coagulopathy
Контроль тиреотропного гормона Thyroid-stimulating hormone control	Большая и/или мультифокальная ИГ Large and/or multifocal IH	Диагностика гипотиреоза (вследствие продукции ИГ избыточного инактивирующего гормона щитовидной железы) Diagnosis of hypothyroidism (due to IH producing excessive thyroid-inactivating hormone)

Примечание. МРТ – магнитно-резонансная томография.

Note. MRI – magnetic resonance imaging.

 

Рис. 1. PHACES-синдром [14]

Fig. 1. PHACES syndrome [14]

 

Лечение

Лечение ИГ необходимо примерно в 12 % случаев из-за возможности спонтанной инволюции. Терапия показана при ИГ, которая представляет опасность для жизни, вызывает выраженные функциональные нарушения или приводит к необратимому эстетическому вреду [15]. За счет генерализованного поражения при ИГ могут развиваться жизнеугрожающие состояния, требующие перевода больного в отделение реанимации и интенсивной терапии [16].

На момент подготовки статьи терапией 1-й линии для фармакологического лечения ИГ является пероральный пропранолол. В исследовании M. N. Xu и соавт. 134 из 185 пациентов получали лечение пероральным пропранололом в дозе 1,5 мг/кг/сут с эффективностью 91,7 % [17].

Применение пропранолола возможно только при GLUT1-положительных гемангиомах и не оказывает должного терапевтического эффекта при GLUT1-отрицательных. Пропранололрезистентные ИГ встречаются редко и описаны в литературе с оценочной частотой 1–13 %. Однако из-за развития возможных нежелательных явлений, таких как гипогликемия, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм и нарушение электролитного баланса, ведутся исследования для поиска альтернативы пропранололу в целях уменьшения риска развития побочных эффектов [15–18]. Так, пероральный надолол и атенолол показали себя одинаково эффективно для лечения детей со сложными ИГ, вызывая меньше побочных эффектов по сравнению с пропранололом, однако с учетом небольшого опыта использования этих препаратов исследования продолжаются [19, 20].

При лечении небольших поверхностных ИГ в ранней пролиферативной фазе допустима местная терапия тимололом. Согласно данным литературы, у 92,3 % детей с ИГ наблюдались уменьшение распространенности процесса и нормализация цвета кожных покровов в месте поражения в случае применения препарата в течение 6–9 мес [18, 21].

Более 30 лет стероиды использовались в качестве терапии 1-й линии для лечения детей с ИГ благодаря их возможному антиангиогенному эффекту [22]. Глюкокортикоиды могут вводиться перорально, внутривенно, внутримышечно, а также применяться местно. Однако в связи с возможными осложнениями на фоне системной терапии, включая Кушинг-подобные проявления, подавление функции надпочечников, развитие гастроэзофагеального рефлюкса и нарушения роста, терапия глюкокортикостероидами считается лечением 2-й линии и проводится, если нет реакции на пропранолол. Наиболее часто используемым препаратом является преднизолон в дозе 2–3 мг/кг/сут в течение 12 нед с последующим постепенным снижением до тех пор, пока ребенку не исполнится 9–12 мес [15, 16].

При лечении детей с поверхностными ИГ со стойкими резидуальными явлениями в фазе инволюции, а также при терапии остаточных явлений болезни возможно применение лазерной терапии как изолированно, так и в комбинации с пропранололом или тимололом. Используется импульсный лазер на красителях (PDL) с длиной волны 595 нм, при более глубоких поражениях – неодимовый лазер (Nd:YAG) с длиной волны 1064 нм [23, 24].

Также при возникновении осложнений, риска косметического дефекта, жизнеугрожающих состояний стоит рассмотреть применение хирургического метода лечения. По данным B. P. Beqo и соавт., сформированы следующие показания к проведению оперативного вмешательства: изъязвленные ИГ, отказ родителей от медикаментозного лечения, выраженные косметические изменения, остаточные проявления в виде посттерапевтического дефекта в результате предшествующего лечения [25].

В исследовании W. Lu и соавт. выявлено 44 препарата, которые могут иметь терапевтический эффект в отношении ИГ, в том числе 9 цитотоксических препаратов (цитарабин, доксорубицин, этопозид, иринотекан, метотрексат, паклитаксел, темозоломид, топотекан и винкристин), 12 таргетных агентов (белиностат, CHIR 99021, дазатиниб, энтиностат, панобиностат, сиролимус, сорафениб, сунитиниб, талидомид, U0126, вориностат и вортманнин), 6 натуральных экстрактов (капсаицин, катехин, куркумин, генистеин, ресвератрол и сульфорафан), 4 препарата, относящихся к группе глюкокортикоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (дексаметазон, диклофенак, гидрокортизон и пироксикам), 3 гормональных препарата (прогестерон, тамоксифен и тестостерон) и 10 других (амиодарон, кальцитриол, дисульфирам, ивермектин, пиоглитазон, пиразолантрон, симвастатин, тамибаротен, вальпроевая кислота и зидовудин).

Из 44 препаратов глюкокортикоиды и сиролимус использовались в качестве 2-й линии терапии детей со сложными, пропранололрезистентными ИГ, а также у пациентов с первичными противопоказаниями к терапии 1-й линии или развитием побочных эффектов во время нее.

В данной работе идентифицировано в общей сложности 12 молекулярно направленных таргетных агентов, являющиеся наиболее перспективными для лечения пациентов с ИГ. Так, вортманнин и сиролимус влияют на путь PI3K/AKT/mTOR через отдельные мишени. Вортманнин является неконкурентным, необратимым ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), в то время как сиролимус ингибирует мишень рапамицина млекопитающих (mTOR). Согласно анализу Киотской энциклопедии генов и геномов, через путь PI3K/AKT/mTOR происходит взаимодействие широкого спектра восходящих и нисходящих путей передачи сигнала, в первую очередь сигнального пути RAS/MAPK, который лежит в основе прогрессирования ИГ. Препараты U0126 и сорафениб являются ингибиторами каскада MAPK через митогенактивируемую протеинкиназу (MEK/MKK) и серинкиназы RAF. Кроме того, дазатиниб, сорафениб и сунитиниб являются многоцелевыми ингибиторами тирозинкиназ [26].

На территории России действуют национальные клинические рекомендации от 2023 г. по лечению ИГ, согласно которым препаратами выбора в качестве 2-й линии терапии детей с жизнеугрожающими ИГ являются следующие комбинации [7]:

• пероральный пропранолол + винкристин 0,05 мг/кг (1 мг/м²) с кратностью 1 раз в неделю (длительность 6–10 нед до достижения безопасных размеров опухоли);
• пероральный пропранолол + метрономная терапия винбластином (внутривенно струйно 1 мг/м² 3 раза в неделю, суммарно 6 введений) и циклофосфамидом (внутривенно струйно или внутрь 50 мг/м²/сут за 2 введения ежедневно в течение 14 дней) – 2–6 циклов в зависимости от объемов опухоли и скорости ее сокращения;
• пероральный пропранолол + преднизолон в пероральной форме в дозе 2–3 мг/кг/сут в течение 2 мес с последующим постепенным снижением с учетом длительности периода пролиферативной фазы заболевания.

Заключение

Несмотря на то что ИГ является самой распространенной детской сосудистой опухолью, патогенез данного новообразования остается не до конца изученным. Терапевтические возможности препаратов продолжают исследоваться даже при хорошем ответе на пропранолол в целях уменьшения побочных явлений лечения и открытия новых возможностей терапии пропранололрезистентных и/или жизнеугрожающих ИГ.

About the authors

Artem S. Klyut

Federal Children’s Rehabilitation Center “Korablik” – structural division of the Russian Children’s Clinical Hospital – branch of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: arteom.klyut@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3452-1560
Russian Federation, 4a Vysotnaya St., Podolsk, Moscow region, 142114

E. Yu. Sergeenko

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: arteom.klyut@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7882-1317
Russian Federation, 1 Ostrovityanovа St., Moscow, 117513

V. Kh. Kharbediya

Federal Children’s Rehabilitation Center “Korablik” – structural division of the Russian Children’s Clinical Hospital – branch of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: arteom.klyut@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7574-335X
Russian Federation, 4a Vysotnaya St., Podolsk, Moscow region, 142114

A. A. Glazyrina

Federal Children’s Rehabilitation Center “Korablik” – structural division of the Russian Children’s Clinical Hospital – branch of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: arteom.klyut@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2397-3484
Russian Federation, 4a Vysotnaya St., Podolsk, Moscow region, 142114

E. E. Petryaykina

Russian Children’s Clinical Hospital – branch of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: arteom.klyut@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8520-2378
Russian Federation, 117 Leninskiy Ave., Moscow, 119571

References

Supplementary files