MD-OncoMD-OncoMD-Onco2782-32022782-6171Publishing House ABV Press11110.17650/2782-3202-2024-4-2-46-54NEW DIRECTIONS AND ADVANCEMENTS IN TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES IN THE CURRENT AGEНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И УСПЕХИ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕStudy of the mechanism of action of cytostatic drug regimens with the addition of lysine acridone acetate in metastatic colorectal cancerИсследование механизма действия схем цитостатических препаратов с добавлением лизинакридонацетата при метастатическом колоректальном ракеhttps://orcid.org/0000-0002-9763-504XBazhanovaE. D.БажановаЕ. Д.
Russian Federation

Elena D. Bazhanova 

44 Prospekt Thoreza, Saint Petersburg 194223,

1 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

Елена Давыдовна Бажанова 

194223 Санкт-Петербург, пр-кт Тореза, 44,

192019 Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1

bazhanovae@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4168-0658KozlovA. A.КозловА. А.
Russian Federation

1 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

192019 Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1

KovalenkoA. L.КоваленкоА. Л.
Russian Federation

1 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

192019 Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1

https://orcid.org/0009-0002-8748-8426SokolovaYu. O.СоколоваЮ. О.
Russian Federation

1 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

192019 Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of SciencesФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук»Golikov Research Center of Toxicology, Federal Medical Biological AgencyФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии им. акад. С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства»140620244246541406202414062024Copyright ©; 2024, ABV-PressCopyright ©; 2024, АБВ-пресс2024ABV-PressАБВ-прессhttps://mdonco.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://mdonco.abvpress.ru/jour/article/view/111

Background. One of the most common malignant tumors is colorectal cancer. Colorectal cancer is characterized by frequent metastasis to the liver, lungs, peritoneum and distant lymph nodes, and therefore its treatment is complicated. Therefore, it is urgent to search for new drugs and treatment methods based on the molecular mechanisms underlying metastatic colorectal cancer.

Aim. To study the mechanism of action of cytostatic drug regimens with the addition of lysine acridone acetate to increase the effectiveness of anti-oncogenic chemotherapy in metastatic colorectal cancer.

Materials and methods. We used mice of Nude line at the age of 4 weeks with inoculated tumor cells of SW837 line, which were administered chemotherapy drugs (FOLFOXIRI и FOLFOX6). On biopsy samples of liver metastases, the apoptosis level (TUNEL) and the expression of proteins CD95, p53, BCL2, histone H3, Ki-67 (immunohistochemistry) were assessed.

Results. An activating effect of the studied therapeutic regimens was revealed, which was more active with the addition of lysine acridone acetate, on the development of p53-dependent apoptosis and the expression of H3K27me3 (a marker of treatment effectiveness and tumor progression) in colorectal cancer metastases in the liver of experimental mice. At the same time, the level of cancer cell proliferation (Ki-67 expression) decreased.

Conclusion. Increased apoptosis in mouse liver metastases, as well as a decrease in cancer cell proliferation when using these drug regimens should be regarded as a positive therapeutic effect. A p53-dependent mechanism of apoptosis activation under the influence of appropriate treatment regimens has been revealed. Lysine acridone acetate may be preferable for clinical study.

Введение. Одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований – колоректальный рак, характеризующийся частым метастазированием в печень, легкие, брюшину и отдаленные лимфатические узлы, в связи с чем его лечение осложнено. Актуальным является поиск новых препаратов и методов лечения на базе молекулярных механизмов, лежащих в основе метастатического колоректального рака.

Цель исследования – изучение механизма действия схем цитостатических препаратов с добавлением лизинакридонацетата для повышения эффективности антионкогенной химиотерапии при метастатическом колоректальном раке.

Материалы и методы. Мышам линии Nude в возрасте 4 нед с инокулированными опухолевыми клетками линии SW837 вводили химиотерапевтические препараты по 2 схемам (FOLFOXIRI и FOLFOX6). На биоптатах метастазов в печени оценивали уровень апоптоза (TUNEL) и экспрессию белков CD95, p53, BCL2, гистона Н3, Ki-67 (иммуногистохимия).

Результаты. Выявлено активирующее действие исследуемых терапевтических схем, более активное с добавлением лизинакридонацетата, на развитие р53-зависимого апоптоза и экспрессию H3K27me3 (маркер эффективности лечения и прогрессии опухоли) в метастазах колоректального рака в печени экспериментальных мышей. При этом уровень пролиферации раковых клеток (экспрессия Ki-67) снижался.

Заключение. Усиление апоптоза при использовании данных лекарственных схем в метастазах печени мышей, как и снижение пролиферации раковых клеток, следует оценивать как положительный терапевтический эффект. Ведущим механизмом активации апоптоза при действии исследуемых схем лечения, очевидно, является р53-зависимый путь. Лизинакридонацетат может быть рекомендован к клиническому изучению.

colorectal cancermetastasemiceapoptosis markerproliferationlysine acridone acetateколоректальный ракметастазмышимаркер апоптозапролиферациялизинакридонацетатZhang С., Stampfl-Mattersberger M., Ruckser R., Sebesta C. [Colorectal cancer (In German)]. Wien Med Wochenschr 2023;173(9–10):216–20. DOI: 10.1007/s10354-022-00975-6Cervantes A., Adam R., Roselló S. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023;34(1):10–32. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.003Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer: a review. JAMA 2021;325(7):669–85. DOI: 10.1001/jama.2021.0106Shin A.E., Giancotti F.G., Rustgi A.K. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci 2023;44(4):222–36. DOI: 10.1016/j.tips.2023.01.003Akgül Ö., Çetinkaya E., Ersöz Ş., Tez M. Role of surgery in colorectal cancer liver metastases. World J Gastroenterol 2014;20(20):6113–22. DOI: 10.3748/wjg.v20.i20.6113Hoogwater F.J.H., Steller E.J.A., Westendorp B.F. et al. CD95 signaling in colorectal cancer. Biochim Biophys Acta 2012;1826(1):189–98. DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.03.007Huang Q., Li S., Cheng P. et al. High expression of anti-apoptotic protein Bcl-2 is a good prognostic factor in colorectal cancer: result of a meta-analysis. World J Gastroenterol 2017;23(27):5018–33. DOI: 10.3748/wjg.v23.i27.5018Ramesh P., Medema J.P. BCL-2 family deregulation in colorectal cancer: potential for BH3 mimetics in therapy. Apoptosis 2020;25(5–6): 305–20. DOI: 10.1007/s10495-020-01601-9Ottaiano A., Santorsola M., Capuozzo M. et al. The prognostic role of p53 mutations in metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2023;186:104018. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2023.104018Luo Z.W., Zhu M.G., Zhang Z.Q. et al. Increased expression of Ki-67 is a poor prognostic marker for colorectal cancer patients: a meta analysis. BMC Cancer 2019;19(1):123. DOI: 10.1186/s12885-019-5324-yWang Y.L., Zhang H.W., Mo Y.Q. et al. Application of dual-layer spectral detector computed tomography to evaluate the expression of Ki-67 in colorectal cancer. J Chin Med Assoc 2022;85(5):610–6. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000706Ying Y., Wang M., Chen Y. et al. Zinc finger protein 280C contributes to colorectal tumorigenesis by maintaining epigenetic repression at H3K27me3-marked loci. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(22): e2120633119. DOI: 10.1073/pnas.2120633119Li H., Zhang J., Tong J.H.M. et al. Targeting the oncogenic p53 mutants in colorectal cancer and other solid tumors. Int J Mol Sci 2019;20(23):5999. DOI: 10.3390/ijms20235999Unson S., Kongsaden C., Wonganan P. Cepharanthine combined with 5-fluorouracil inhibits the growth of p53-mutant human colorectal cancer cells. J Asian Nat Prod Res 2020;22(4):370–85. DOI: 10.1080/10286020.2018.1564136Yang C., Song J., Hwang S. et al. Apigenin enhances apoptosis induction by 5-fluorouracil through regulation of thymidylate synthase in colorectal cancer cells. Redox Biol 2021;47:102144. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102144Wang Q., Chen X., Jiang Y. et al. Elevating H3K27me3 level sensitizes colorectal cancer to oxaliplatin. J Mol Cell Biol 2020;12(2):125–37. DOI: 10.1093/jmcb/mjz032Kovalenko A.L., Romantsev M.G., Ershov F.I. Acridonacetic acid: pharmacological properties and clinical use. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology 2000;5:103–8. (In Russ.).Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Акридонуксусная кислота: фармакологические свойства и результаты клинического применения. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2000;5:103–8.Hang D., Shen H. Sex hormone and colorectal cancer: the knowns and unknowns. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30(7):1302–4. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-21-0472Baraibar I., Ros J., Saoudi N. et al. Sex and gender perspectives in colorectal cancer. ESMO Open 2023;8(2):101204. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101204