MD-OncoMD-OncoMD-Onco2782-32022782-6171Publishing House ABV Press13710.17650/2782-3202-2024-4-3-50-60NEW DIRECTIONS AND ADVANCEMENTS IN TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES IN THE CURRENT AGEНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И УСПЕХИ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕAcalabrutinib in chronic lymphocytic leukemia therapy: literature review and experience of the Clinical and Diagnostic Center of the Lapino Clinical hospitalАкалабрутиниб в терапии хронического лимфолейкоза: обзор литературы и опыт поликлинического отделения лечебно-диагностического центра Клинического госпиталя «Лапино»https://orcid.org/0000-0001-8443-8816RyabukhinaYu. E.РябухинаЮ. Е.
Russian Federation

Yulia Evgenyevna Ryabukhina

143081; 111 1st Uspenskoe Shosse; Moscow region; Lapino

Юлия Евгеньевна Рябухина

143081; 1-е Успенское шоссе, 111; Московская обл.; д. Лапино

gemonk.yur@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1564-424XZeynalovaP. A.ЗейналоваП. А.
Russian Federation

Department of Oncology

143081; 111 1st Uspenskoe Shosse; Moscow region; Lapino; 119991; Bld. 2, 8 Trubetskaya St.; Moscow

кафедра онкологии

143081; 1-е Успенское шоссе, 111; Московская обл.; д. Лапино; 119991; ул. Трубецкая, 8, стр. 2; Москва

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companiesКлинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)250920244350602409202424092024Copyright ©; 2024, ABV-PressCopyright ©; 2024, АБВ-пресс2024ABV-PressАБВ-прессhttps://mdonco.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://mdonco.abvpress.ru/jour/article/view/137

   Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a B-cell tumor consisting of small lymphocytes. It develops through a multistage process of a series of genomic events. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) plays an important role in signal transduction through constantly active BCR pathway. It participates in all aspects of B cell development including proliferation, maturation, differentiation, and apoptosis. Therefore, it seems reasonable to modulate BTK using pharmaceutical agents with the goal to suppress tumor process. The effect of 1st generation BTK inhibitor ibrutinib on non-target kinases is significant and causes some adverse events which can limit its use in older patients with concomitant pathologies. The results of completed trails have convincingly shown safety advantage and similar effectiveness of highly selective 2nd generation BTK inhibitor acalabrutinib compared to ibrutinib in all subgroups of patients with CLL. Considering the necessity of long term BTK inhibitor therapy (until progression or unacceptable progression), long-term manageable safety profile of acalabrutinib is important. The article discusses clinical pharmacology, effectiveness and safety of acalabrutinib therapy in the context of clinical trials. Analysis of medical histories of patients with CLL treated at the Clinical and Diagnostic Center of the Lapino Clinical Hospital, “Mother and Child” group of companies, in the last year was performed, and indications for treatment using 2nd generation BTK inhibitor were evaluated.

   Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – В-клеточная опухоль из малых лимфоцитов, в основе молекулярного патогенеза которой лежит многоступенчатый процесс в виде серии геномных событий. Важную роль в передаче сигнала через постоянно активный BCR-путь играет нерецепторная тирозинкиназа Брутона (Bruton’s tyrosine kinase, BTK), участвующая во всех аспектах развития В-клеток, включая пролиферацию, созревание, дифференцировку и апоптоз. В связи с этим представляется оправданным фармакологическое воздействие на BTK с целью подавления активности при развитии опухолевого процесса. Несомненное значение имеет влияние ингибитора BTK 1-го поколения ибрутиниба на нецелевые киназы, обусловливающее ряд нежелательных явлений, развитие которых в популяции больных пожилого возраста с сопутствующей патологией может ограничивать его дальнейшее применение. Результаты проведенных к настоящему времени исследований убедительно продемонстрировали преимущество в этой ситуации высокоселективного ингибитора BTK 2-го поколения акалабрутиниба перед ибрутинибом во всех подгруппах больных ХЛЛ наряду с сопоставимой эффективностью. С учетом необходимости в длительной терапии ингибиторами BTK (до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности) большое значение имеет долгосрочный управляемый профиль безопасности акалабрутиниба. В статье освещены вопросы клинической фармакологии, дана оценка эффективности и безопасности терапии акалабрутинибом на основании результатов проведенных клинических исследований. Выполнен анализ историй болезни пациентов с ХЛЛ, обратившихся в поликлиническое отделение лечебно-диагностического центра Клинического госпиталя «Лапино» группы компаний «Мать и дитя» за прошедший год, и оценены показания к лечению ингибитором ВТК 2-го поколения.

chronic lymphocytic leukemiaacalabrutinib2nd generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitoreffectivenessmanageable safety profileхронический лимфолейкозакалабрутинибингибитор тирозинкиназы Брутона 2-го поколенияэффективностьуправляемый профиль безопасностиThe work was performed without external fundingРабота выполнена без спонсорской поддержкиMoia R., Patriarca A., Schipani M. et al. Precision medicine management of chronic lymphocytic leukemia. Cancers (Basel) 2020;12(3):642. DOI: 10.3390/cancers12030642Biderman B.V., Sudarikov A.B. Immunoglobulin genes and stereotyped antigenic receptors in chronic lymphocytic leukemia and other lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2023;68(1):70–9. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2023-68-1-70-79Бидерман Б.В., Судариков А.Б. Гены иммуноглобулинов и стереотипные антигенные рецепторы при хроническом лимфолейкозе и других лимфопролиферативных заболеваниях. Гематология и трансфузиология 2023;68(1):70–9. DOI: 10.35754/0234-5730-2023-68-1-70-79Barr P.M., Owen C., Robak T. et al. Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2022;6(11):3440–50. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006434Munir T., Brown J.R., O’Brien S. et al. Final analysis from RESONATE: up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol 2019; 94(12):1353–63. DOI: 10.1002/ajh.25638Gaidano G., Rossi D. The mutational landscape of chronic lymphocytic leukemia and its impact on prognosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):329–37. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.329Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343(26):1910–6. DOI: 10.1056/NEJM200012283432602Hendriks R.W., Yuvaraj S., Kil L.P. Targeting Bruton’s tyrosine kinase in B cell malignancies. Nat Rev Cancer 2014;14(4):219–32. DOI: 10.1038/nrc3702Smith C.I. From identification of the BTK kinase to effective management of leukemia. Oncogene 2017;36(15):2045–53. DOI: 10.1038/onc.2016.343Woyach J.A, Bojnik E., Ruppert A.S et al. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) function is important to the development and expansion of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2014;123(8):1207–13. DOI: 10.1182/blood-2013-07-515361Singh P., Dammeijer F., Hendriks R.W. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer 2018;17(1):57. DOI: 10.1186/s12943-018-0779-zStrati P., Parikh S.A., Chaffee K.G. et al. Relationship between co-morbidities at diagnosis, survival and ultimate cause of death in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a prospective cohort study. Br J Haematol 2017;178(3):394–402. DOI: 10.1111/bjh.14785Byrd J.C., Brown J.R., O’Brien S. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371(3):213–23. DOI: 10.1056/NEJMoa1400376Burger J.A., Tedeschi A., Barr P.M. et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015;373(25):2425–37. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388Shanafelt T.D., Wang X.V., Kay N.E. et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019;381(5):432–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1817073Woyach J.A., Ruppert A.S., Heerema N.A. et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018;379(26):2517–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1812836Abdel-Qadir H., Sabrie N., Leong D. et al. Cardiovascular risk associated with ibrutinib use in chronic lymphocytic leukemia: a population-based cohort study. J Clin Oncol 2021;39(31):3453–62. DOI: 10.1200/JCO.21.00693Wiczer T.E., Levine L.B., Brumbaugh J. et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib. Blood Adv 2017;1(20):1739–48. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017009720Quartermaine C., Ghazi S.M., Yasin A. et al. Cardiovascular toxicities of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia JACC : CardioOncology state-of-the-art review. JACC CardioOncol 2023;5(5):570–90. DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002Wu J., Liu C., Tsui S.T. et al. Second-generation inhibitors of Bruton tyrosine kinase. J Hematol Oncol 2016;9(1):80. DOI: 10.1186/s13045-016-0313-yDy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J Clin 2013;63(4):249–79. DOI: 10.3322/caac.21184Woyach J.A., Furman R.R., Liu T.M. et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med 2014;370(24):2286–94. DOI: 10.1056/NEJMoa1400029McMullen J.R., Boey E.J.H., Ooi J.Y. et al. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood 2014;124(25):3829–30. DOI: 10.1182/blood-2014-10-604272Herman S.E.M., Montraveta A., Niemann C.U. et al. The Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor acalabrutinib demonstrates potent on-target effects and efficacy in two mouse models of chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2017;23(11):2831–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0463General characteristics of the drug Kalkvens® (capsules, 100 mg). Registration certificate LP-N=(002855)-(RG-RU) dated 24. 07. 2023. Available on the information portal of the Eurasian Economic Union: http://eec.eaeunion.org (access date 04. 09. 2023).Общая характеристика лекарственного препарата Калквенс® (капсулы, 100 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-N=(002855)-(РГ-RU) от 24. 07. 2023. Доступна на информационном портале Евразийского экономического союза: http://eec.eaeunion.org (дата доступа: 04. 09. 2023).Barf T., Covey T., Izumi R. et al. Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile. J Pharmacol Exp Ther 2017;363(2):240–52. DOI: 10.1124/jpet.117.242909Golay J., Ubiali G., Introna M. The specific Bruton tyrosine kinase inhibitor acalabrutinib (ACP-196) shows favorable in vitro activity against chronic lymphocytic leukemia B cells with CD20 antibodies. Haematologica 2017;102(10):e400–e3. DOI: 10.3324/haematol.2017.169334Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395(10232):1278–91. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2Delgado J., Josephson F., Camarero J. et al. EMA review of acalabrutinib for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncologist 2021;26(3):242–9. DOI: 10.1002/onco.13685Byrd J.C., Harrington B., O’Brien S. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374(4):323–32. DOI: 10.1056/NEJMoa1509981Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab vs obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood 2023;142:636.Jurczak W., Pluta A., Wach M. et al. Acalabrutinib versus rituximab plus idelalisib or bendamustine in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: ASCEND results at 4 years of follow-up. J Clin Oncol 2022;40(16_ suppl):7538. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7538Byrd J.C., Hillmen P., Ghia P. et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol 2021;39(31):3441–52. DOI: 10.1200/JCO.21.01210Wierda W.G., Brown J., Abramson S.J. et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(3):175–204. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0018Chronic lymphocytic leukemia/lymphoma of small lymphocytes. Draft recommendations 2022. Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz-1.pdf (access date 20. 03. 2024). (In Russ.).Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Проект рекомендаций 2022. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz-1.pdf (дата обращения: 20. 03. 2024).Chai K.L., Rowan G., Seymour J.F. et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma 2017;58(12):2811–4. DOI: 10.1080/10428194.2017.1315115Emelina E.I., Gendlin G.E., Nikitin I.G. et al. Rhythm and conduction disorders in patients receiving ibrutinib. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019; 12(2):220–30. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. и др. Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом. Клиническая онкогематология 2019;12(2):220–30. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230Seymour J.F., Byrd J.C., Hillmen P. et al. Characterization of Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi)-related adverse events in a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2021;138(Suppl 1):3721. DOI: 10.1182/blood-2021-146228Awan F.T., Addison D., Alfraih F. et al. International consensus statement on the management of cardiovascular risk of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL. Blood Adv 2022;2;6(18):5516–25. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007938