MD-OncoMD-OncoMD-Onco2782-32022782-6171Publishing House ABV Press2010.17650/2782-3202-2021-1-1-93-99THEORETICAL ASPECTS AND BASIC RESEARCH IN ONCOLOGY IN THE CURRENT AGEТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОНКОЛОГИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕProblems of metastasis (literature review)Проблемы метастазирования (обзор литературы)https://orcid.org/0000-0002-7596-0132TimofeevaN. Yu.ТимофееваН. Ю.
Russian Federation

 15 Moskovsky Ave., Cheboksary 428015, Russia 

 Россия, 428015 Чебоксары, пр-т Московский, 15 

bla11blabla@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2505-0827BubnovaN. V.БубноваН. В.
Russian Federation

 15 Moskovsky Ave., Cheboksary 428015, Russia 

 Россия, 428015 Чебоксары, пр-т Московский, 15 

https://orcid.org/0000-0002-0549-5116StruchkoG. Yu.СтручкоГ. Ю.
Russian Federation

 15 Moskovsky Ave., Cheboksary 428015, Russia 

 Россия, 428015 Чебоксары, пр-т Московский, 15 

https://orcid.org/0000-0001-7332-4477StomenskayaI. S.СтоменскаяИ. С.
Russian Federation

 15 Moskovsky Ave., Cheboksary 428015, Russia 

 Россия, 428015 Чебоксары, пр-т Московский, 15 

https://orcid.org/0000-0002-7057-9834KostrovaO. Yu.КостроваО. Ю.
Russian Federation

 15 Moskovsky Ave., Cheboksary 428015, Russia 

 Россия, 428015 Чебоксары, пр-т Московский, 15 

I.N. Ulyanov Chuvash State UniversityФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»071220211193990309202107122021Copyright ©; 2021, ABV-PressCopyright ©; 2021, АБВ-пресс2021ABV-PressАБВ-прессhttps://mdonco.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://mdonco.abvpress.ru/jour/article/view/20

Despite significant successes in the development of medical sciences, the study of oncopathology issues still occupies a leading place due to the identification of a large number of advanced cases of the disease. Firstly, this may be due to the rapid growth of a malignant tumor, for example, against the background of immunodeficiency. Secondly, with late treatment of patients, when they already have distant metastases. The success of treatment of any oncological process primarily depends on the timing of the diagnosis: the earlier the tumor is diagnosed, the greater the chance of a positive outcome and an increase in the life expectancy of the cancer patient. The most formidable complication of oncopathology and the main cause of death from it is metastasis, which often reduces to zero all the effects of therapy. Metastasis remains a mystery today. So, despite the large number of various theories, the question of the spread of the tumor throughout the body has not yet been resolved. There is no definite answer to the question: do metastases metastasize? The mechanisms of the influence of hormones on the processes of metastasis have not been fully studied. Difficulties in diagnosis are associated with the lack of clinical manifestations before the appearance of metastases, the inability to track and compare changes in tissues and organs in vivo, the non-specificity of the results of available research methods, and the lack of control of the spread of metastases throughout the body. Experimental studies on laboratory animals can provide answers to these and many other questions. In a review of the literature, a study of the main issues of metastasis is conducted.

Несмотря на значительные успехи в развитии медицинских наук, изучение вопросов онкопатологии до сих пор занимает ведущее место из-за выявления большого количества запущенных случаев заболевания. Это может быть связано, во-первых, с быстрым ростом злокачественной опухоли, например на фоне иммунодефицита, во-вторых, – с поздним обращением пациентов, когда уже имеются отдаленные метастазы. Успех лечения любого онкопроцесса прежде всего зависит от сроков диагностики: чем раньше опухоль диагностирована, тем больше шансов на положительный исход и увеличение продолжительности жизни онкобольного. Самым грозным осложнением онкопатологии и главной причиной смерти от нее является метастазирование, которое зачастую сводит к нулю все эффекты терапии. Вопросы метастазирования на сегодняшний день остаются загадкой. Несмотря на большое количество разнообразных теорий, до сих пор не изучен механизм распространения опухоли по организму. Нет определенного ответа на вопрос: метастазируют ли метастазы? Не до конца исследованы механизмы влияния гормонов на процессы метастазирования. Трудности диагностики связаны с отсутствием клинических проявлений до возникновения метастазов, невозможностью прослеживания и сравнения изменений в тканях и органах прижизненно, неспецифичностью результатов доступных методов исследования, отсутствием контроля распространения метастазов по организму. На эти и многие другие вопросы могут дать ответы экспериментальные исследования на лабораторных животных. В обзоре литературы проведен анализ основных вопросов метастазирования.

metastasismetastatic spreadmalignant tumorsmetastasis modelsметастазметастазированиезлокачественные опухолимодели метастазированияChizh G.A. Modern possibilities of predicting metastasis of malignant neoplasms. Markers of metastasis. Forcipe 2019;1(2):31–41. (In Russ.).Чиж Г.А. Современные возможности прогнозирования метастазирования злокачественных новообразований. Маркеры метастазирования. Forcipe 2019;1(2):31–41.Wyld L., Gutteridge E., Pinder S.E. et al. Prognostic factors for patients with hepatic metastases from breast cancer. Br J Cancer 2003;89(2):284–90. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601038.Chikina A.S., Aleksandrova A.Yu. Metastasis: cellular mechanisms and their regulation. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2014;48(2):195–213. (In Russ.). DOI: 10.7868/S0026898414020049.Чикина А.С., Александрова А.Ю. Метастазирование: клеточные механизмы и их регуляция. Молекулярная биология 2014;48(2):195–213. DOI: 10.7868/S0026898414020049.Kit O.I., Kaplieva I.V., Frantsiyants E.M. et al. Features of thyroid status in experimental liver metastasis. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya = Experimental and clinical gastroenterology 2016;135(11):53–8. (In Russ.).Кит О.И., Каплиева И.В., Франциянц Е.М. и др. Особенности тиреоидного статуса при экспериментальном метастазировании в печень. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016;135(11):53–8.Kaplieva I.V., Frantsiyants E.M., Trepitaki L.K., Cheryarina N.D. The profile of sex hormones, prolactin and SSG in the late stages of metastasis of sarcoma 45 to the liver in male rats. Translyatsionnaya meditsina = Translational medicine 2017;4(2):78–88. (In Russ.). DOI: 10.18705/2311-4495-2017-4-2-78-87.Каплиева И.В., Франциянц Е.М., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д. Профиль половых гормонов, пролактина и ССГ на поздних этапах метастазирования саркомы 45 в печень у самцов крыс. Трансляционная медицина 2017;4(2):78–88. DOI: 10.18705/2311-4495-2017-4-2-78-87.Markina I.G., Tupitsyn N.N., Mikhaylova I.N., Demidov L.V. Hematogenous tumor metastasis: key points and evolving paradigms. Immunologiya gemopoeza = Immunology of hematopoiesis 2018;16(1):109–32. (In Russ.).Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Гематогенное метастазирование опухолей: ключевые моменты и эволюционирующие парадигмы. Иммунология гемопоэза 2018;16(1):109–32.Markina I.G., Tupitsyn N.N., Mikhaylova I.N., Demidov L.V. Problems of bone marrow metastasis in melanoma: a history of the issue and a modern view of the problem. Literature review. Immunologiya gemopoeza = Immunology of hematopoiesis 2017;15(1):44–67. (In Russ.).Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Проблемы костномозгового метастазирования при меланоме: история вопроса и современный взгляд на проблему. Обзор литературы. Иммунология гемопоэза. 2017;15(1): 44–67.Gupta, G.P., Massagué J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127(4):679–95. DOI: 10.1016/j.cell.2006.11.001.Valastyan S., Weinberg R.A. Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms. Cell 2011;147(2): 275–92. DOI: 10.1016/j.cell.2011.09.024.Nguyen D.X., Bos P.D., Massagué J. Metastasis: from dissemination to organspecific colonization. Nat Rev Cancer 2009;9(4):274–84. DOI: 10.1038/nrc2622.Kim M.Y., Oskarsson Т., Acharyya S. et al. Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 2009;139(7):1315–26. DOI: 10.1016/j.cell.2009.11.025.Benlloch M., Obrador E., Valles S.L. et al. Pterostilbene Decreases the Antioxidant Defenses of Aggressive Cancer Cells In Vivo: A Physiological Glucocorticoidsand Nrf2-Dependent Mechanism. Antioxid Redox Signal 2016;24(17):974–90. DOI: 10.1089/ars.2015.6437.Klein C.A. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009;9(4):302–12. DOI: 10.1038/nrc2627.Chernova E.V., Artamonova E.V., Khaylenko V.A. et al. Theoretical background and results of primary tumor removal in patients with newly diagnosed stage IV breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of the female reproductive system 2012;2:11–8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2012-0-2-11-18.Чернова Е.В., Артамонова Е.В., Хайленко В.А. и др. Теоретические предпосылки и результаты удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным раком молочной железы IV стадии. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;2:11–8. DOI: 10.17650/1994-4098-2012-0-2-11-18.Osinskiy D.S., Gumenyuk L.D., Vakulenko G.A. et al. On the differences of angiogenesis in primary gastric cancer and Krukenberg’s tumor: confirmation of the hypothesis of parallel metastasis. Onkologiya = Oncology 2014;16(3):199–202. (In Russ.).Осинский Д.С., Гуменюк Л.Д., Вакуленко Г.А. и др. О различиях ангиогенеза в первичном раке желудка и опухоли Крукенберга: подтверждение гипотезы параллельного метастазирования. Онкология 2014;16(3):199–202.Stoecklein N.H., Klein C.A. Genetic disparity between primary tumours, disseminated tumour cells, and manifest metastasis. Int J Cancer 2010;126(3):589–98. DOI: 10.1002/ijc.24916.Braun S., Vogl F.D., Naume B. et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med 2005;353(8):793802. DOI: 10.1056/NEJMoa050434.Gruber I.V., Hartkopf A.D., Hahn M. et al. Relationship between hematogenous tumor cell dissemination and cellular immunity in DCIS patients. Anticancer Res 2016;36(5):23451.Sänger N., Effenberger K.E., Riethdorf S. et al. Disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ductal carcinoma in situ. Int J Cancer 2011;129(10):25226. DOI: 10.1002/ijc.25895.Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Kolesnikov E.N. et al. The role of biogenic amines in the process of metastasis in the experiment. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern problems of science and education 2015;4:388. (In Russ.).Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Колесников Е.Н. и др. Роль биогенных аминов в процессе метастазирования в эксперименте. Современные проблемы науки и образования 2015;4:388.Sausville E.A., Burger A.M. Contributions of human tumor xenografts to anticancer drug development. Cancer Res 2006;66(7):3351–4. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3627.Hatwell C., Zappa M., Wagner M. et al. Detection of liver micrometastases from colorectal origin by perfusion CT in a rat model. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2014;13(3):301–8. DOI: 10.1016/s1499-3872(14)60043-6.Strowitzki M.J., Dold S., von Heesen M. et al. The phosphodiesterase 3 inhibitor cilostazol does not stimulate growth of colorectal liver metastases after major hepatectomy. Clin Exp Metastasis 2014;31(7):795–803. DOI: 10.1007/s10585-014-9669-y.Muraoka T., Shirouzu K., Ozasa H. et al. The effect of starvation on blood stream cancer cell metastasis to the liver in rat after laparotomy. Kurume Med J 2013;60(2):59–66. DOI: 10.2739/kurumemedj.ms63005.Bocuk D., Wolff A., Krause P. et al. The adaptation of colorectal cancer cells when forming metastases in the liver: expression of associated genes and pathways in a mouse model. BMC Cancer 2017;17(1):342. DOI: 10.1186/s12885-017-3342-1.Struchko G.Yu., Merkulova L.M., Moskichev E.V. et al. Morphofunctional state of the thymus in conditions of colon tumor development. Zdravookhranenie Chuvashii = Healthcare of Chuvashia 2009;3:47–52. (In Russ.).Стручко Г.Ю., Меркулова Л.М., Москичев Е.В. и др. Морфофункциональное состояние тимуса в условиях развития опухоли толстой кишки. Здравоохранение Чувашии 2009;3:47–52.Moskvichev E.V., Struchko G.Yu., Merkulova L.M. et al. Morphology of colon cancer after administration of 1,2-dimethylhydrazine dehydrochloride. Bulleten eksperimental’noy biologii i meditsini = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2009;1:76. (In Russ.).Москвичев Е.В., Стручко Г.Ю., Меркулова Л.М. и др. Морфология рака толстой кишки после применения 1,2-диметилгидразин дегидрохлорида. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2009;1:76.Heijstek M.W., Kranenburg O., Borel Rinkes I.H. Mouse models of colorectal cancer and liver metastases. Dig Surg 2005; 22(1–2):16–25. DOI: 10.1159/000085342.Dunnington D.J., Buscarino C., Gennaro D. et al. Characterization of an animal model of metastatic colon carcinoma. Int J Cancer 1987;39(2):248–54. DOI: 10.1002/ijc.2910390221.Kit O.I., Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V. et al. A method for ob-taining liver metastases in an experiment. Bulleten eksperimental’noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2014;157(6):745–7. (In Russ.).Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В. и др. Способ получения метастазов печени в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2014;157(6):745–7.Suemizu H., Monnai M., Ohnishi Y. et al. Identification of a key molecular regulator of liver metastasis in human pancreatic carcinoma using a novel quantitative model of metastasis in NOD/SCID/gammacnull (NOG) mice. Int J Oncol 2007;31(4):741–51.Nakamura M., Suemizu H. Novel metastasis models of human cancer in NOG mice. Curr Top Microbiol Immunol 2008;324: 167–77. DOI: 10.1007/978-3-540-75647-7_11.Fleten K.G., Bakke K.M., Maelandsmo G.M. et al. Use of non-invasive imaging to monitor response to aflibercept treatment in murine models of colorectal cancer liver metastases. Clin Exp Metastasis 2017;34(1):51–62. DOI: 10.1007/s10585-016-9829-3.Kozlova M.B., Frantsiyants E.M., Trepitaki L.K. et al. The role of gender in the nature of systemic and tissue disorders of hormonal homeostasis in rats with an experimental model of lung metastasis. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza = Medical Bulletin of the North Caucasus 2016;3(11):377–80. (In Russ.).Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Трепитаки Л.К. и др. Роль пола в характере системных и тканевых нарушений гормонального гомеостаза у крыс с экспериментальной моделью метастазирования в легкие. Медицинский вестник Северного Кавказа 2016;11(3):377–80.Glushakov R.I., Proshin S.N., Tapil’skaya N.I. The role of thyroid hormones in the regulation of angiogenesis, cell proliferation and migration. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya = Cell transplantation and tissue engineering 2011;6(4):26–33. (In Russ.).Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2011;6(4):26–33.Kaledin V.I., Il’nitskaya S.I., Baginskaya N.V., Sen’kova A.V. The inhibitory effect of thyroxine on the late stages of hepatocancerogenesis induced in 14-day-old mice by diethylnitrosamine. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal = Russian Physiological Journal 2009;95(9):993–7. (In Russ.).Каледин В.И., Ильницкая С.И., Багинская Н.В., Сенькова А.В. Ингибирующее влияние тироксина на поздние стадии гепатоканцерогенеза, индуцированного у 14-дневных мышей диэтилнитрозамином. Российский физиологический журнал 2009;95(9):993–7.Schrepf A., Clevenger L., Christensen D. Cortisol and inflammatory processes in ovarian cancer patients following primary treatment: Relationships with depression, fatigue, and disability. Brain Behav Immun 2013;30(Suppl 0):S126–34. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.07.022.Armaiz-Pena G.N., Lutgendorf S.K., Cole S.W., Sood A.K. Neuroendocrine modulation of cancer progression. Brain Behav Immun 2009;23(1):10–5. DOI: 10.1016/j.bbi.2008.06.007.Bershteyn L.M. Hormonal carcinogenesis: a manual for specialists. SPb.: Nauka, 2000. 197 p. (In Russ.).Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез: пособие для специалистов. СПб.: Наука, 2000. 197 с.Huang Y.H., Lin Y.H., Chi H.C. et al. Thyroid hormone regulation of miR-21 enhances migration and invasion of hepatoma. Cancer Res 2013;73(8):2505–17. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2218.Lin Y.H., Liao C.J., Huang Y.H. et al. Thyroid hormone receptor represses miR-17 expression to enhance tumor metastasis in human hepatoma cells. Oncogene 2013;32(38):4509–18. DOI: 10.1038/onc.2013.309.Volden P.A., Conzen S.D. The influence of glucocorticoid signaling on tumor progression. Вrain Behav Immun 2013;30(Suppl 0):26–31. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.10.022.Fil’chenkov A.A. Lymphangiogenesis and metastasis of tumors. Onkologiya = Oncology 2009;11(2):94–103. (In Russ.).Фильченков А.А. Лимфангиогенез и метастазирование опухолей. Онкология 2009;11(2):94–103.Chekhun V. Metastasis – quo vadis? Onkologiya = Oncology 2009;11(2):84–5. (In Russ.).Чехун В. Метастазирование – quo vadis? Онкология 2009;11(2):84–5. [Chekhun V. Metastasis – quo vadis? Onkologiya = Oncology 2009;11(2):84–5. (In Russ.)].Chen J., Alexander J.S., Orr A.W. Integrins and Their Extracellular Matrix Ligands in Lymphangiogenesis and Lymph Node Metastasis. Int J Cell Biol Vol 2012;2012:853703. DOI: 10.1155/2012/853703.Vasil’ev N.V. Lymphogenic metastasis of soft tissue sarcomas: the frequency of metastasis, risk factors, mechanisms of occurrence. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2015;3:68–75. (In Russ.).Васильев Н.В. Лимфогенное метастазирование сарком мягких тканей: частота метастазирования, факторы риска, механизмы возникновения. Сибирский онкологический журнал 2015;3:68–75.Cao Y., Zhong W. Tumor-derived lymphangiogenic factors and lymphatic metastasis. Biomed Pharmacother 2007;61(9):534–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2007.08.009.Das S., Skobe M. Lymphatic vessel activation in cancer. Ann N Y Acad Sci 2008;1131:235–41. DOI: 10.1196/annals.1413.021.Urazova L.N., Kuznetsova T.I., Vidyaeva I.G. The effect of viral vaccines on the development of postoperative metastasis of experimental tumors. Bulleten SO RAMN = Bulletin from the Russian Academy of Medical Sciences 2004;24(1):56–9. (In Russ.).Уразова Л.Н., Кузнецова Т.И., Видяева И.Г. Влияние вирусных вакцин на развитие послеоперационного метастазирования экспериментальных опухолей. Бюллетень СО РАМН 2004;24(1):56–9.Peeters C.F., de Geus L.F., Westphal J.R. et al. Decrease in circulating antiangiogenic factors (angiostatin and endostatin) after surgical removal of primary colorectal carcinoma coincides with increased metabolic activity of liver metastases. Surgery 2005;137(2):246–9. DOI: 10.1016/j.surg.2004.06.004.