MD-OncoMD-OncoMD-Onco2782-32022782-6171Publishing House ABV Press8010.17650/2782-3202-2023-3-4-16-27NEW DIRECTIONS AND ADVANCEMENTS IN TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES IN THE CURRENT AGEНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И УСПЕХИ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕUse of daratumumab drug formulation for subcutaneous administration in multiple myeloma therapy: Literature review and clinical observationПрименение лекарственной формы препарата даратумумаб для подкожного введения в терапии множественной миеломы: обзор литературы и клиническое наблюдениеhttps://orcid.org/0000-0003-1564-424XZeynalovaP. A.ЗейналоваП. А.
Russian Federation

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

https://orcid.org/0000-0002-6229-7300TimofeevaO. L.ТимофееваО. Л.
Russian Federation

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

https://orcid.org/0000-0001-8443-8816RyabukhinaYu. E.РябухинаЮ. Е.
Russian Federation

Yulia Evgenyevna Ryabukhina

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

Юлия Евгеньевна Рябухина

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

gemonk.yur@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2359-0547AbbasbeyliF. M.АббасбейлиФ. М.
Russian Federation

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

https://orcid.org/0000-0001-8509-0954KupryshinaN. A.КупрышинаН. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, 115522 Moscow

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-5353-8857ZhukovA. G.ЖуковА. Г.
Russian Federation

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

https://orcid.org/0000-0002-1469-2365ValievT. T.ВалиевТ. Т.
Russian Federation

Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companiesКлинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России071220233416270612202306122023Copyright ©; 2023, ABV-PressCopyright ©; 2023, АБВ-пресс2023ABV-PressАБВ-прессhttps://mdonco.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://mdonco.abvpress.ru/jour/article/view/80

Study of the molecular pathogenesis of multiple myeloma led to development and introduction of antitumor agents with new mechanisms of action and their combinations into clinical practice. According to several trials, use of anti-CD38 monoclonal antibody daratumumab as part of triplet therapies at an early stage leads to deep and long-term antitumor response, achievement of MRD-negative status, and, as a result, increased survival and improved prognosis in all patient subgroups. High effectiveness of daratumumab subcutaneous formulation close to intravenous formulation has favorable safety profile, short administration time and low rate of infusion reactions which improves patients’ quality of life, affects their treatment compliance, and decreases healthcare costs.

We present a clinical observation of a 60-year-old patient with newly diagnosed multiple myeloma who previously underwent treatment for another lymphoproliferative disorder which included autologous hematopoietic stem cell transplantation leading to complete and long-term remission. After 9 intravenous daratumumab infusions (with recommended dose of 16 mg/kg) in accordance to the D-Rd regimen, evaluation of antitumor effect and consideration of socially active lifestyle of the patient, daratumumab formulation for intravenous administration was replaced with subcutaneous formulation of fixed dose 1800 mg. Further deepening of the antitumor response was observed along with manageable safety profile and absence of significant adverse events which allowed to maintain intercourse intervals and improve the patient’s quality of life.

Изучение особенностей молекулярного патогенеза множественной миеломы способствовало разработке и внедрению в клиническую практику противоопухолевых агентов с новыми механизмами действия и их комбинаций. Применение анти-CD38-моноклонального антитела даратумумаба в составе триплетов на более раннем этапе, согласно результатам ряда проведенных исследований, приводит к глубокому и продолжительному противоопухолевому ответу, достижению МОБ-негативного статуса и, как следствие, увеличению выживаемости и улучшению прогноза во всех подгруппах больных. Высокая эффективность лекарственной формы препарата даратумумаб для подкожного введения, сопоставимая с эффективностью внутривенной формы, наряду с благоприятным профилем безопасности, небольшими продолжительностью введения и частотой развития инфузионных реакций улучшают качество жизни пациентов, влияют на их приверженность лечению и сокращают затраты ресурсов здравоохранения.

Представлено клиническое наблюдение пациента 60 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, которому ранее было проведено лечение по поводу другого лимфопролиферативного заболевания, включившее аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, с достижением полной и продолжительной ремиссии. После 9 внутривенных инфузий даратумумаба (в рекомендованной дозе – 16 мг/кг) в составе режима D-Rd и оценки достигнутого противоопухолевого эффекта, учитывая социально активный образ жизни пациента, была проведена замена лекарственной формы даратумумаба для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе 1800 мг. Отмечено дальнейшее углубление противоопухолевого ответа наряду с управляемым профилем безопасности и отсутствием значимых нежелательных явлений, что позволило соблюдать межкурсовые интервалы и улучшить качество жизни пациента.

newly diagnosed multiple myelomasubcutaneous formulation of daratumumabpartial remissionquality of lifeвпервые диагностированная множественная миеломалекарственная форма препарата даратумумаб для подкожного введениячастичная ремиссиякачество жизниL. Mendeleeva.P., Votyakova O.M., Rekhtina I.G. et al. Multiple myeloma. Clinical recommendations. Sovremennaya oncologiya = Modern Oncology 2020;22(4):6–28. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная онкология 2020;22(4):6–28. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457Kuehl W.M., Bergsagel P.L. Molecular pathogenesis of multiple myeloma and its premalignant precursor. J Clin Invest 2012;122(10):3456–63. DOI: 10.1172/JCI61188Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1611750Stewart A.K., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142–52. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282Bessmeltsev S.S. CD38 antibodies in the patients with relapses/refractory multiple myeloma. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2018;14(3):5–18.Бессмельцев С.С. Анти-CD38 моноклональные антитела в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы. Вестник гематологии 2018;14(3):5–18.Morandi F., Airoldi I., Marimpietri D. et al. CD38, a receptor with multi-functional activities: from modulatory functions on regulatory cell subsets and extracellular vesicles, to a target for therapeutic strategies. Cells 2019;8(12):1527. DOI: 10.3390/cells8121527Van de Donk N.W., Janmaat M.L., Mutis T. et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev 2016;270(1):95–112. DOI: 10.1111/imr.12389Van der Veer M.S., de Weers M., van Kessel B. et al. Towards effective immunotherapy of myeloma: enhanced elimination of myeloma cells by combination of lenalidomide with the human CD38 monoclonal antibody daratumumab. Haematologica 2011;96(2):284–90. DOI: 10.3324/haematol.2010.030759Van de Donk N.W.C.J., Richardson P.G., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018;131(1):13–29. DOI: 10.1182/blood-2017-06-740944Overdijk M.B., Jansen J.H.M., Nederend M. et al. The therapeutic CD38 monoclonal antibody Daratumumab induces programmed cell death via Fcγ receptor-mediated cross-linking. J Immunol 2016;197(3):807–13. DOI: 10.4049/jimmunol.1501351Zhang K., Desai A., Zeng D. et al. Magic year for multiple myeloma therapeutics: key takeaways from the ASH 2015 annual meeting. Oncotarget 2017;8(6):10748–59. DOI: 10.18632/oncotarget.13314Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10027): 1551–60. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4Mateos M.V., Dimopoulos M.A., Cavo M. et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med 2018;378(6):518–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1714678Dimopoulos M., San Miguel J., Belch A. et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of POLLUX. Haematologica 2018;103(12):2088–96. DOI: 10.3324/haematol.2018.194282Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K. et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754–66. DOI: 10.1056/NEJMoa1606038Facon T., Kumar S., Plesner T. et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med 2019;380(22):2104–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1817249Voorhees P.M., Kaufman J.L., Laubach J. et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood 2020;136(8):936–45. DOI: 10.1182/blood.2020005288Moreau P., Attal M., Hulin C. et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10192):29–38. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31240-1Kim K., Phelps M.A. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of daratumumab. Clin Pharmacokinetic 2023;62(6):789–806. DOI: 10.1007/s40262-023-01240-8Instructions for the medical use of the drug Darzalex, LP-004367. Date of last update: 12/27/2022.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дарзалекс, ЛП-004367. Дата последнего обновления: 27.12.2022.DARZALEX (daratumumab) injection, for intravenous use [package insert]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc., 2019.Frost G.I. Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fuid administration. Expert Opin Drug Deliv 2007;4(4):427–40. DOI: 10.1517/17425247.4.4.427Chandran Suja V., Qi Q.M., Halloran K. et al. A biomimetic chip to assess subcutaneous bioavailability of monoclonal antibodies in humans. PNAS Nexus 2023;2(10):pgad317. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad317Locke K.W., Maneval D.C., LaBarre M.J. ENHANZE® drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20. Drug Deliv 2019;26(1):98–106. DOI: 10.1080/10717544.2018.1551442Bittner B., Richter W., Schmidt J. Subcutaneous administration of biotherapeutics: an overview of current challenges and opportunities. BioDrugs 2018;32(5):425–40. DOI: 10.1007/s40259-018-0295-0Instructions for the medical use of the drug Darzalex, LP-008138 from 06.05.2022. Date of last update: 13.09.2023.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дарзалекс, ЛП-008138 от 06.05.2022. Дата последнего обновления: 13.09.2023.DARZALEX FASPROTM (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection, for subcutaneous use [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc., 2020.Luo M.M., Usmani S.Z., Mateos M.V. et al. Exposure-response and population pharmacokinetic analyses of a novel subcutaneous formulation of daratumumab administered to multiple myeloma patients. J Clin Pharmacol 2021;61(5):614–27. DOI: 10.1002/jcph.1771San-Miguel J., Usmani S.Z., Mateos M.V. et al. Subcutaneous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: part 2 of the open-label, multicenter, dose-escalation phase Ib study (PAVO). Haematologica 2021;106(6):1725–32. DOI: 10.3324/haematol.2019.243790Usmani S.Z, Nahi H., Legiec W. et al. Final analysis of the phase III non-inferiority COLUMBA study of subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica 2022;107(10):2408–17. DOI: 10.3324/haematol.2021.279459Chari A., Rodriguez-Otero P., McCarthy H. et al. Subcutaneous daratumumab plus standard treatment regimens in patients with multiple myeloma across lines of therapy (PLEIADES): an open-label Phase II study. Br J Haematol 2021;192(5):869–78. DOI: 10.1111/bjh.16980Sanchez L., Richter J., Cho H.J. et al. Subcutaneous daratumumab and hyaluronidase-fihj in newly diagnosed or relapsed/refractory multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2021;12:2040620720987075. DOI: 10.1177/2040620720987075Soefje S.A., Carpenter C., Carlson K. et al. Clinical administration characteristics of subcutaneous and intravenous administration of daratumumab in patients with multiple myeloma at Mayo Clinic infusion centers. JCO Oncol Pract 2023;19(4):e542–e9. DOI: 10.1200/OP.22.00421Kumar S.K., Dimopoulos M.A., Kastritis E. et al. Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study. Leukemia 2017;31(11):2443–8. DOI: 10.1038/leu.2017.138Facon T., Cook G., Usmani S.Z. et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: frailty subgroup analysis of MAIA. Leukemia 2022;36(4):1066–77. DOI: 10.1038/s41375-021-01488-8Weisel K., Kumar S., Moreau P. et al. P09 Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) alone in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): updated analysis of the phase 3 MAIA study. HemaSphere 2023;7(S2):14–5. DOI: 10.1097/01.HS9.0000936164.84357.ed